Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 54
Текст из файла (страница 54)
Лекции по общей биохимии (2020г)291Мишени и эффектыБыстрые эффекты1. Активируя фосфодиэстеразу, которая разрушает вторичный мессенджер цАМФ, инсулин прерывает эффекты адреналина и глюкагона на печень и жировую ткань.2. В мышцах и жировой ткани стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активацияГлют-4).3. В печени и мышцах ускоряет синтез гликогена (активация гликогенсинтазы).4. В печени, мышцах и адипоцитах инсулин стимулирует гликолиз, активируя фосфофруктокиназу и пируваткиназу.5.
Полученный в гликолизе пируват превращается в ацетил-SКоА под влиянием активированного инсулином пируватдегидрогеназного комплекса, и далее используется для синтеза жирных кислот. Превращение ацетил-SКоА в малонил-SКоА, первый субстрат синтезажирных кислот, также стимулируется инсулином (ацетил-SКоА-карбоксилаза).7. В мышцах усиливает транспорт нейтральных аминокислот в миоциты и стимулируеттрансляцию (рибосомальный синтез белков).Медленные эффектыМедленные эффекты заключаются в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток. Благодаря этому повышается синтез ферментовo обмена углеводов в печени (глюкокиназа, пируваткиназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа),o метаболизма липидов в печени (АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-SКоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот, цитозольная малатдегидрогеназа) и адипоцитах (ГАФдегидрогеназа, пальмитатсинтаза, липопротеинлипаза).В тоже время инсулин репрессирует синтез фосфоенолпируват-карбоксикиназы (глюконеогенез).Очень медленные эффекты растягиваются на сутки и реализуют митогенез и размножение клеток.Гормоны292Именно группой очень медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов при сахарном диабете 2 типа и одновременноеувеличение массы жировой ткани, запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.ПатологияГипофункцияИнсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет.С АХ АР НЫ ЙД И АБЕТСахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:o со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,o с нарушениями на уровне синтеза инсулина,o с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,o со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,o с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.Выделяют два основных типа сахарного диабета:1.
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков(ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, его доля– около 80%.Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.Сравнительная характеристика типов сахарного диабетаИнсулинзависимыйИнсулиннезависимыйсахарный диабетсахарный диабетВозрастДети, подросткиСредний, пожилойНачалоОстрое (несколько дней)Постепенное (годы)Внешний вид (до лечения)ХудощавоеУ 80% ожирениеСнижение массы тела (до лечения)Обычно естьНе характерноСнижена в 2-10 разРезко сниженаили отсутствуетОтягощен редкоВ норме или повышенаЗависимость от инсулинаПолнаяТолько у 20%Склонность к кетоацидозуЕстьНетКонцентрация инсулина в кровиКонцентрация С-пептидаСемейный анамнезВ норме или повышенаЧасто отягощенПричиныРазвитие ИЗСД обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы.
Среди причин этого в настоящее время на первыйплан выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусыКоксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)293Для ИНЗСД ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Причиной инсулинорезистентности могут быть рецепторные и пострецепторные механизмы.Механизмы инсулинорезистентностиПострецепторные механизмыСопровождаются ослаблением проведения сигнала через ФИ-3-киназный путь:1.
Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4).2. Нарушение активации белков сигнального пути. В настоящее время главной причинойсчитаютo ухудшение взаимодействия инсулинового рецептора со своими субстратами,o ошибочное фосфорилирование и инактивация белка IRS киназами, активируемыми провоспалительными цитокинами,o нарушение активности фосфатидилинозитол-3-киназы.Рецепторные механизмы1. Функциональные нарушения рецепторов – замедляют связывание инсулина и увеличивают время ответа на него:Гормоны294увеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) - снижениескорости образования рецепторных микроагрегатов,o повышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),o блокирование инсулиновых рецепторов антителами,o нарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.2. Структурные нарушения рецепторов – не позволяют связываться с гормоном или отвечатьна его сигнал:o изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием продуктов окислительногостресса.oДиагностикаДиагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если:1.
Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) иконцентрация глюкозы натощак в повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.2. В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюкозой. Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень) и далее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.В норме повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам.
В абсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5 ммоль/л при исходном 4,05,5 ммоль/л.Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозыкрови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут.Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2 типа или повреждение паренхимы печени. Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса игипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более чем на 25%с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника и дисбактериозе, гельминтозе.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)295Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так какупускается дополнительная информация о состоянии организма.
Например, по крутизне восходящей части кривой можно судить об активности n. vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способностипечени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасамигликогена более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая наблюдаетсяпри ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания слизистой кишечника.
При циррозе печени отмечается обратная картина.Осложнения сахарного диабетаБыстрые последствияБыстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.1. Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.2. Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е.
концентрации глюкозы в крови, при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме вмоче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5 г/сут, приСД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.3. Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктовазотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродныйскелет аминокислот уходит в глюконеогенез.4. Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца ивозникает полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза.
Активируется центр жажды и начинается полидипсия.5. Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление ацетил-SКоА, что при нехватке инсулина стимулирует образование кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу.При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает350 мг% (норма 2 мг% или 0,1-0,6 ммоль/л).6. При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, чтоусугубляет ацидоз.Гормоны2967. В результате п.п.4,5,6 возникает дегидратация (в тяжелых случаях до 5 л) организма,которая заключается в падении объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давления.
Ацидоз вызывает одышку (дыхание Куссмауля) и дополнительную дегидратацию.8. Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях –активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу возникает лактоацидоз.10. Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепторами,клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистентность.11. Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это,повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.Отдаленные последствияХарактерны для обоих типов СД.biokhimija.ruТимин О.А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
