Диссертация (1174378), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Важно отметить, что при назначении экзогенногоIFN-βбольнымБАестественнаярезистентностьэпителиальныхклетокдыхательных путей к респираторным вирусам полностью восстанавливается[162]. Наконец последние исследования продемонстрировали выраженноеснижениепродукцииIFN-λклеткамибронхиальногоэпителияприинфицировании риновирусами у больных БА [42, 74, 121]. Таким образом,перечисленные данные указывают на наличие дефицита продукции IFN I и IIIтипа у больных с БА, что может являться важнейшим этиопатогенетическимзвеном как в формировании самой БА, так и её вирус-индуцированныхосложнений.Кроме того, IFN-λ может быть задействован и в патогенезе атопической БА[65].Так,продукцияIFN-λэпителиальнымиклетками,макрофагамиидендритными клетками дыхательных путей приводит к индукции Тreg, которые38 подавляют секрецию цитокинов IL-10 и TGF-β [103]. Отмечена способность Tregподавлять активность как Тh1, так и Th2 клеток, однако сильнее проявляется ихдействие на те субпопуляции Тh, функция которых повышена [106].
Так, при БАпроявляется подавляющее действие Treg на Th2 опосредованный иммунныйответ, вызванный аллергенами. Это приводит к снижению продукции IL-4, IL-5,IL-13, что проявляется в снижении гиперреактивности дыхательных путей,продукции слизи бокаловидными клетками и снижении отека слизистой оболочкибронхов. Также IFN-λ подавляет активность Th17, которые индуцируютрекрутирование нейтрофилов в легкие.
Обобщенные сведения о роли IFN-λ приатопической БА представлены на рисунке 3.Рисунок 3. Иммуномодулирующие эффекты IFN-λ при атопической БАВ ряде исследований показан ткане- и органоспецифичный характериндукции, продукции и действия семейства IFN-λ, причем максимальная39 активность этого семейства интерферонов была выявлена в культуре клетокэпителия и гепатоцитах [32, 42, 64]. Исследование экспрессии IFN-λ в клеткахмокроты у детей и взрослых с БА показало значительное снижение экспрессии IL28В, особенно у детей, которое коррелировало с количеством эозинофилов вмокроте и степенью тяжести БА [42]. При ремиссии заболевания количествомРНК IFN-λ увеличивалось, но тем не менее не достигало уровня экспрессииздоровых доноров [142].Таким образом, дефицит продукции IFN-λ имеет важное значение вобострении БА не только на фоне острых респираторных вирусных инфекций, нои атопической БА, преимущественно, вследствие сниженной пролиферативнойактивности Treg.На основании ранее проведенных исследований мы можем говорить о ролиэпителиальныхклетокслизистойоболочкиреспираторноготракта,осуществляющих барьерную функцию.
Противомикробные пептиды и IL-28B,продуцируемых эпителием слизистой оболочки реализуют противомикробную ипротивовируснуюзащиту.Всвоюочередьпринесостоятельностифизиологического барьера патогены распознаются TLRs эпителиальных клеток изапускается провоспалительный каскад, приводящий к индукции цитокинов (IL1β, IL-6, IL-12), IFN-α, IFN-β и хемокинов.эпителиальныхTLRsиндуцируетсяКроме того, через активациювыработкаTSLPиIL-33,которыевзаимодействуют с ДК, увеличивают активность костимулирующих молекулCD40, CD80 и направляют дифференцировку Th0 в Th2, а также напрямуювзаимодействуют с тучными клетками, вызывая их дегрануляцию [68, 77, 94, 113,133]. Это приводит к развитию хронической воспалительной реакции (рисунок 4).40 Рисунок4.Рольэпителиальныхклетокреспираторноготрактавформировании бронхиальной астмыСогласно рисунку 4, во время первичного контакта с аллергеном нарушаетсяэпителиальный барьер.
Это приводит к продукции эпителиальным клеткамитаких цитокинов, таких TSLP, IL-25 и IL-33. Данные цитокины индуцируютсозревание дендритных клеток и их миграция в лимфатические узлы, гдедендритные клетки презентируют аллерген Th0 с участием MHC-II, инициируя ихпролиферациюидифференцировкувTh2.Активированныеаллергенспецифические Th2 в свою очередь продуцируют широкий спектрцитокинов, включая IL-4, IL-5, IL-9.
IL-4 способствует усилению пролиферацииВ-лимфоцитов, увеличению ростового и дифференцировочного фактора Влимфоцитов и переключению изотипа В-клеток на синтез IgE. IL-5 стимулируетпролиферацию эозинофилов и выброса ими основного белка, а IL-9 активирует41 тучные клетки. Аллергенспецифические IgE связываются с FcεRI на тучныхклетках и базофилах, а с FcεRII на эозинофилах и макрофагах. При повторномпоступлении аллергена в организм происходит их связывание с молекулами IgE,расположенныминамембранахтучныхклеток,чтообусловливаетихдегрануляцию.
При повышенной бактериальной нагрузке не все патогеныэлиминируются противомикробными пептидами. Часть из них распознается TLRsэпителия респираторного тракта, что приводит к поддержанию воспалительногопроцесса в бронхах (рисунок 4).Таким образом, в последние годы достигнуты значительные успехи визучении роли врожденного иммунитета в патогенезе БА. Тем не менее, данныеимеют противоречивый и фрагментарный характер [138].В связи с этим комплексный подход в изучении TLRs и эффекторныхмолекул: противомикробных пептидов, IL-28B и цитокинов - представляетсяреальным шагом в понимании роли врожденного иммунитета в патогенезе БА.Внедрениемолекулярно-генетическихметодовисследованияврожденногоиммунитета позволяет научно обосновать и разработать новые подходы вдиагностике БА.Помимоэтого,пристальноевниманиеуделяетсяпоискамнаиболееэффективных средств ее лечения на основе современных данных о патогенезе.Создан большой ряд лекарственных препаратов, исследование которых показалодостаточнуюклиническуюэффективность.Созданиепрепаратов,непосредственно влияющих на активность TLR и цитокинов (IL-5, IL-4, IL-13, IL33, TSLP), является перспективной терапевтической стратегией, некоторые изних, вероятно, смогут не только контролировать симптомы, но и предотвращатьразвитие заболевания или вылечивать больного.42 Глава 2.
Материалы и методы2.1 Клиническая характеристика исследуемых группВ исследование включено 178 детей. Исследуемую группу составили 111пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 3-х до 12-ти лет, находившихсянаобследованиитехнологий ФГАУилечении«НМИЦвздоровьяотделении стационарозамещающихдетей»МинздраваРоссии.Передвключением в исследование было получено информированное согласие уродителей пациентов. Протокол клинического обследования утвержден назаседании Этического комитета ФГБОУ ВО РНИМУ им.
Н.И. ПироговаМинздрава России (протокол №140 от 15 декабря 2014 г.) Критерии включения:- ранее верифицированный диагноз атопической БА различной степенитяжести,- возраст от 3-х до 12-ти лет.Критерии исключения:- наличие на момент исследования вирусной инфекции,- острых воспалительных заболеваний,- патологии ЛОР-органов.Группу сравнения составили 67 здоровых детей того же возраста, которыепроходили плановую диспансеризацию в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей»Минздрава России.Дети были распределены по декретируемым группам, используемым впедиатрии (дошкольный и школьный) (Таблица 1) и по степени тяжести БА(Таблица 2).43 Таблица 1.
Распределение пациентов с БА по возрасту и полуВозраст3 – 5 лет6 - 12 летВсегоМальчикиn=35 (66%)n=40 (69%)n=75 (68%)Девочкиn=18 (34%)n=18 (31%)n=36 (32%)Всегоn=53n=58n=111ПолТаблица 2. Распределение пациентов по степеням тяжести БАПациенты с установленным диагнозом атопическаяБА (n=111)Степень тяжестиЛегкаястепень БААбс. число (%)Средняястепень БАn=54 (48%)Тяжелаястепень БАn=15 (14%)n=42 (38%)Отражая общие тенденции распространенности БА в зависимости от пола, висследуемых группах большую часть составили мальчики – 67,5%.Проанализирован наследственный анамнез, данные о сопутствующейаллергопатологии, связь обострений БА с ОРИ, наличие эозинофилий иповышения уровня IgE.Отягощенный наследственный анамнез имелся у 79,2% (88 детей) всехисследуемых пациентов и был равномерно распределен по группам.
Наличиесопутствующей аллергопатологии также часто встречающийся показатель,который составил 74,7% в большей степени за счет пациентов с тяжелой БА –95,2% (40). Эозинофилия в клиническом анализе крови отмечалась у 26,2%исследуемых пациентов. А повышение уровня иммуноглобулина Е у 88,6%,большую часть которых представляют пациенты с тяжелой степенью БА.Несмотря на атопический фенотип БА, подтвержденный анамнестически,клинически и лабораторно у исследуемых пациентов подтверждена связьобострений БА с острой респираторной инфекцией.
В 67,5% случаев отмечаются44 частые респираторные заболевания, приводящие к бронхообструктивномусиндрому, самый большой процент часто болеющих детей в группах со средней итяжелой БА (80% и 96% соответственно).Всепациентыполучалистандартнуютерапию,предусмотреннуюпротоколом ведения больных с БА. Так пациенты с легкой степенью тяжестиполучали терапию согласно 1 и 2 ступеням протокола лечения по GINA 2016г[69], а именно короткодействующие бронходилятаторы по требованию или ИГКСв низкой дозе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
