Диссертация (1174378), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Клетки дыхательных путей у пациентов с астмой восприимчивы квирусной инфекции из-за нарушенных врожденных противовирусных реакций всравнении со здоровыми субъектами. Эта уязвимость вызвана аберрантнымобразованием IFN I типа, противовирусного цитокина [137]. Дефицит TLR7 былобнаружен в альвеолярных макрофагах при тяжелой астме и повлиял наинтерфероновый ответ при риновирусной инфекции. В том же исследованиианомальная экспрессия трех микроРНК, таких как miR-150, miR-152 и miR-375,была пусковым механизмом дефицита TLR7. Блокировка данных miR приводилак восстановлению экспрессии TLR7 и увеличению интерферонового ответа нариновирусную инфекцию, что указывает на то, что дефицит TLR7 ассоциирован свосприимчивостью пациентов с астмой к респираторным вирусам [137, 139].
Вдополнение к этому выводу, исследования in vivo показывают, что отсутствиепередачи сигналов с TLR7 при индуцированном риновирусом обострении астмы28 приводит к снижению продукции IFN и преобладанию Th2 типа воспаления, чтоуказываетнарольпередачисигналовTLR7приобостренииастмы,индуцированном риновирусом [58, 76]. Другие исследования подтверждают этотвывод. В бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с нетяжелой астмой описаннедостаточный IFN ответ при риновирусной инфекции [53, 150]. Кроме того,дисфункция TLR7 была показана в мононуклеарных клетках периферическойкрови больных БА [132]. При этом другие TLRs, способные распознавать вирусы,не исследованы так тщательно, хотя можно предположить, что их роль в вирусиндуцированном течении БА не менее важна.
Известно,чтокортикостероидыявляютсянаиболееэффективнымипрепаратами для лечения воспаления при астме, а классические кортикостероиды,такие как будесонид, флутиказон и другие, рекомендуются руководством полечению астмыактивировать[95].ГлюкокортикостероидыэкспрессиюTLR4invivoвлияют навTLRмононуклеарныхи могутклеткахпериферической крови у пациентов с астмой [106]. В дополнение к этому, врезультате стимуляции мононуклеаров ЛПС in vitro, синтез как TNF-α, так и IFNγ значительно увеличивали пероральные кортикостероиды [49]. Аналогично, Paceet al. [126] сообщили, что экспрессия TLR4 и TLR2 была увеличена у Трегуляторных лимфоцитов (Treg) лимфоцитов пациентов с аллергической астмойпосле лечения будесонидом по сравнению с контрольной группой, чтоспособствуетпониманиюмеханизмадействиябудесониданаконтрольвоспаления при астме.
Кроме того, после терапии будесонидом наблюдалсяповышенный уровень IL-10 и снижение уровня IL-6 и TNF-α, что подтверждаетмодулирующий потенциал глюкокортикостероидов в иммунных реакциях упациентов с аллергией. Более того, в последнее время, агонисты TLR стали расценивать какпрепаратдлякоррекцииастмы[57].АгонистыTLR4,такиекакмонофосфорилированный липид А, по-видимому, эффективно работают вкачестве противоаллергических вакцин из-за сверхэкспрессии TLR4 у больныхастмой [36, 57].
Другим агонистом TLRs на клеточной поверхности является29 Pam3CSK4, который действует как синтетический агонист TLR2 и проявляетантиастматические эффекты, уменьшая высвобождение цитокинов Th2, снижаягиперреактивность бронхов, уровень IgE, признаки воспаления дыхательныхпутей и астматические симптомы на животных моделях БА [33, 55]. Былообнаружено, что в результате воздействия многих других препаратов на TLRs,был достигнут контроль над воспалением дыхательных путей, эозинофилией игиперреактивностьюбронховвразличныхмоделяхаллергическихвоспалительных заболеваний у животных [33, 77]. Очевидно, что в будущемширокий спектр агонистов TLRs, вероятно, будет расценен как эффективныйспособ контроля БА.
С другой стороны, в будущем должен быть сделан акцент наизучении побочных эффектов агонистов TLRs, особенно у детей с БА, вследствиеотсутствия каких-либо исследований в детской популяции. В настоящее времяклинические испытания проводятся главным образом у взрослых.
Кроме того,неустановленная направленость такой терапии на незрелый иммунитет у детей, атакже выбор времени, дозировки и показаний для пациентов с целью наиболееэффективного применения агонистов TLRs все еще нуждаются в дополнительныхисследованиях, которые могут препятствовать широкому применению агонистовTLRs. Выпуск антагонистов TLRs невозможен без доказательства эффективности,а главное безопасности таких препаратов. Что свидетельствует о необходимостивсестороннего изучения TLRs при БА.1.2.3 Характеристика противомикробного пептида β-дефенсина-1В последнее десятилетие активно исследуется новый класс эффекторныхмолекул врожденного иммунитета – противомикробные пептиды, которыепредставляют собой небольшие амфипатические молекулы, образованные 12-100аминокислотными остатками и имеющими положительный заряд. Массапептидов обычно находится в пределах от 2 до 10 кДа [27].
В настоящее время поодной из классификаций все противомикробные пептиды объединены вследующие семейства: кателицидины, дефенсины, протегрины, цекропины,30 профенины, магаинины и др. [7]. Наиболее изученными являются кателицидиныи дефенсины [1, 63, 75].Дефенсины представляют собой большое семейство противомикробныхпептидов. Их отличительной чертой является высокое содержание в молекулахположительно заряженных аргининовых и лизиновых остатков, аминокислот сгидрофобными боковыми группами и обязательное наличие шести цистеиновыхостатков, образующих три внутримолекулярных дисульфидных мостика, которыефункционально стабилизируют молекулу от деградации протеазами [1]. Учеловека описаны 2 группы дефенсинов: α – и β-дефенсины, которые различаютсярасположением дисульфидных связей в молекулах [7]. Первые α-дефенсины былиобнаружены в азурофильных гранулах нейтрофилов, поэтому их назвалипептидами нейтрофилов человека.
Первый β-дефенсин был выделен при изучениипочки человека из диализата гемофильтрата и представлял собой пептид,состоящий из 36 аминокислотных остатков.На данный момент наиболее изученным является β-дефенсин-1, которыйсинтезируютэпителиальныеклеткислизистыхоболочекреспираторного,урогенитального и пищеварительного трактов [63, 78, 107]. β-дефенcины, вотличие от α-дефенcинов, которые накапливаются в нейтрофильных гранулах иучаствуют в системном иммунном ответе, выделяются на поверхности слизистойи обеспечивают ее противоинфекционную защиту [7].Установлено,чтопротивобактериальной,β-дефенсиныпротивовируснойобладаютиширокимпротивогрибковойспектромактивности.Дефенсины являются хемотаксическими факторами для макрофагов, усиливая ихфагоцитарную активность и увеличивая проницаемость кровеносных сосудовнепосредственно через дегрануляцию тучных клеток [75].
Противомикробныепептиды по принципу обратной связи активируют в клетках врожденногоиммунитета посттранскрипционный синтез медиаторов воспаления IL-1, TNF-α,простогландинов и других [63].В исследованиях последних лет сообщается, что противомикробные пептидымогут быть задействованы в патогенезе атопических заболеваний [78, 107, 109,31 111]. Так, α-дефенсины стимулируют миграцию нейтрофилов в дыхательные путипри нейтрофильной БА. Показано, что экспрессия α-дефенсинов коррелирует сдолей и числом нейтрофилов в дыхательных путях [107].
НBD1 экспрессируется вдыхательных путях конститутивно [131], в то время как экспрессия НBD2, НBD3и НBD4 может индуцироваться в эпителиальных клетках дыхательных путейразличными стимулами, включая лиганды TLR2, 3 и 4. Риновирус, вирус гриппа иреспираторно-синцитиальный вирус, которые являются основными факторамиобострения БА [32, 120, 147], увеличивают экспрессию НBDs в эпителиальныхклетках дыхательных путей.
Риновирусная инфекция увеличивает экспрессиюНBD2 и НBD3, но не НBD1 [121].Защитная роль противомикробных пептидов при БА не ограничивается ихпротивовирусной и антибактериальной активностью. Дефенсины являютсямощными хемоаттрактантами для незрелых ДК, а также индуцируют хемотаксисТ-клеток, то есть функционируют как связующее звено между врожденным иадаптивнымиммуннымответамиприБА.Сниженнаяэкспрессияпротивомикробных пептидов может приводить к повышенной микробнойколонизации и инфекциям при БА. Например, экспрессия HBD2 снижается приаллергическом воспалении дыхательных путей, объясняя, почему у пациентов сБА чаще развивается пневмония [149]. Сообщается, что как IL-4, так и IL-13снижаютиндуцированнуюPseudomonasaeruginosaэкспрессиюHBD2вдыхательных путях, что приводит к задержке клиренса патогенов [78].Однако учитывая, что высокие концентрации как α-, так и β-дефенсиновявляются цитотоксичными для эпителиальных клеток дыхательных путей [63],нет сомнения в том, что чрезмерно высокие уровни дефенсина могут усугубитьвоспаление дыхательных путей и вызвать повреждение эпителия при БА.
Крометого, поскольку дефенсины увеличивают экспрессию муцина, они могутпотенциально способствовать гиперсекреции слизи [1]. Это указывает на то, чтоНBDs могут усугубить аллергическое воспаление дыхательных путей при БА.Таким образом, возможная роль противомикробных пептидов в патогенезе БАпротиворечива и требует дальнейшего всестороннего изучения.32 1.2.4 Эпителиальные цитокины IL-33 и TSLPСреди недавно открытых цитокинов огромное внимание привлекает IL-33,известный также как IL-1F11, относящийся к семейству провоспалительного IL-1.Изначально, IL-33 считался ядерным фактором клеток высокого эндотелия венул(NF-HEV) из-за выполняемой им роли репрессора транскрипции [15].
Но, помимоданной внутриклеточной функции для IL-33 характерны и внеклеточныеэффекты. Они реализуются при высвобождении цитокина из ядра в межклеточноепространство и связанны с индукцией выработки различных цитокинов клетками,экспрессирующими ST2. При гибели клетки путем апоптоза каспаза-3 и -7расщепляют IL-1-подобный домен IL-33 и инактивируют его. ПолноразмерныйIL-33 высвобождается из клетки при ее некрозе и функционирует как DAMP.Воспалительные протеазы (эластаза, катепсин - G) расщепляют полноразмерныйIL-33 на короткие зрелые формы, обладающие повышенной биологическойактивностью [123].Функциональный рецепторный комплекс имеет Toll/IL-1R (TIR)-домен,необходимый для передачи внутриклеточного сигнала с участием адаптерныхбелков, а именно MyD88, TIRAP (адаптерный белок содержащий TIR домен),TRIF и TRAM (TRIF-связанная адаптерная молекула).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
