Диссертация (1174378), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Уровень сигнальнойтрансдукцииIL-33/ST2корректируетсярастворимойформойα-цепирецепторного комплекса для IL-33 и молекулой SIGIRR (single immunoglobulininterleukin-1 receptor-related protein), обладающими супрессирующим влиянием напередачу сигнала [44, 123].IL-33R экспрессируется на различных типах клеток лимфоидного (Th2, CD8+T, ILC2, NK, NKT, B-1) и миелоидного (тучные кл., эозинофилы, нейтрофилы,базофилы, ДК, макрофаги) происхождения [167]. Экспрессия IL-33R на CD34+гемопоэтических клетках-предшественниках приводит к дифференцировке их втучные клетки.33 Важнейшим фактором функционирования IL-33 является поддержка цепипоследовательных процессов активации Тh для реализации иммунного ответа.
IL33 стимулирует развитие ДК [60]. На их поверхности отмечается повышеннаяэкспрессия молекул МНС-II и корецепторной молекулы CD86, которыенеобходимыдлявзаимодействиясТ-лимфоцитами.Такжеотмечаетсявыраженная способность ДК активировать CD4+ T-лимфоциты, что проявляется взначительной продукции лимфоцитами IL-5 и IL-13. Экспериментально былопоказано эффективное взаимодействие IL-33 и ДК c целью инициации иммунногоответа по Тh2-типу [15] (рисунок 2).Рисунок 2. Биологическая активность IL-3334 Кроме того, IL-33 является хемоаттрактантом для Тh2, который продуцируетцитокины (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13), способствующие повышенному синтезу IgE,увеличению количества эозинофилов и базофилов, которые, в свою очередь,влияют на гладкомышечные и слизистые клетки респираторного тракта [115,122].
IL-33 стимулирует выработку IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 не только Тh2, но иразличными по происхождению клетками-мишенями, экспрессирующими ST2[113]. Данный каскад реакций приводит к гиперактивности дыхательных путей —одному из главных звеньев патогенеза БА [9, 15] (рисунок 2).IL-33 экспрессируется конститутивно на высоком уровне, при воспаленииего экспрессия дополнительно увеличивается [41]. Клинические исследованияпоказали, что у больных с БА уровень экспрессии IL-33 в эпителиальных клеткахвыше, чем у здоровых людей. Еще выше экспрессия эпителиальными клеткамиIL-33 при резистентности к лечению. Повышенный уровень IL-33 наблюдалсятакже у пациентов с аллергическим конъюнктивитом, ринитом и атопическимдерматитом. Следует отметить, что уровень IL-33 коррелирует с тяжестьюзаболевания, а связывание цитокина или блокада его рецептора уменьшаетстепень тяжести болезни.Другим важным цитокином, способствующим развитию Th2 типа иммунногоответа является TSLP.
Показано, что данный эпителиальный фактор направляетДК, на активацию Th2 клеток. TSLP представляет собой 4-спиральный тяжцитокина, относящийся к IL-7, который связывается со специфическимрецептором, состоящим из α-цепи рецептора IL-7 и TSLP-рецептора [141].Продукция TSLP происходит главным образом кератиноцитами в коже иэпителиальными клетками дыхательных путей. Недавно было показано, чтопомимо активации ДК эпителиальный TSLP активирует секрецию цитокиновтучнымиклетками[141].ПовышеннаяэкспрессияTSLРбылапродемонстрирована как при атопическом дерматите, так и при БА [141, 145].Особенностью его эффектов на ДК является то, что он активирует процессыкостимуляциибезтриггерноговоздействияингибирующей активностью на Th1 клетки.35 IL-12,цитокинасмощной В последние годы, учитывая важную роль IL-33 и TSLP развитииаллергическоговоспаления,этицитокинырассматриваютсявкачестветерапевтических мишеней при лечении БА.
И первые полученные результатыисследований свидетельствуют об эффективности воздействия на эпителиальныецитокины при БА [67, 84].1.2.5 Роль трансформирующего фактора роста β в воспалении прибронхиальной астмеТрансформирующий фактор роста β (TGF-β1) — это многофункциональныйпептид, который контролирует пролиферацию, дифференцировку и другиефункции многих типов клеток. Кроме того, TGF-β1 способен ингибировать синтези активность цитокинов, включая IFN-γ, TNF-α и различные интерлейкины.Описано, что TGF-β1 способен усиливать пролиферацию фибробластов и синтезколлагена [165].
По данным исследований у больных БА отмечается повышениеконцентрацииаллергеном,ичтоактивностивТGF-β1,последствииусиливающиесяприводиткпослеувеличениюконтактасхемотаксисавоспалительных клеток в бронхи. Согласно литературным данным, влияние TGFβ1 на рост и дифференцировку клеток респираторного тракта при воспалительномпроцессе у пациентов с БА не вызывает сомнений, то есть TGF-β1 участвует впатогенезе БА [85, 165, 168]. Считается, что ТGF-β1 ассоциирован с процессомдегрануляцииэозинофилов,эозинофильнымкатионнымбелком,тучнымиклетками и протеазами, что способствует повреждению эпителия бронхиальногодерева. А его воздействие на фибробласты, эндотелиальные клетки и гладкуюмускулатуру дыхательных путей приводит к формированию ремоделированиядыхательных путей.
При этом существует мнение, что TGF-β1 в патогенезе БАвыполняетрольпротивовоспалительногоцитокина,аименноподавляеталлергический тип воспаления. TGF-β1 способен ингибировать синтез IgE ипролиферацию клеток, что в результате косвенно ингибирует активацию Т-клетоки предотвращает развитие аллергического воспаления [92]. В ряде работ показано36 повышение цитокина ТGF-β1 при аллергической БА, а также приведеныдоказательства повышения содержания цитокина ТGF-β1 при неаллергическойБА.При БА в бронхах высокоэкспрессирован TGF-β1 [125], особенно у больныхстяжелойастмой.
TGF-β1,производствовнеклеточныхвоздействуяматричныхнафибробласты,белков(коллаген,стимулируетфибронектин),уменьшает производство коллагеназы, увеличивает производство ингибиторовферментов,разрушающихвнеклеточныйматрикс(тканевойингибиторметаллопротеазы, или TIMP). Вероятно, субэпителиальный компонент фиброзаремоделирования бронхов при БА осуществляется через индукцию экспрессииTGF-β1 с последовательной активацией миофибробластов. Кроме того, TGF-β1влияет на увеличение мускулатуры бронха через паракринные и аутокринныеэффекты, действующие на гладкую мускулатуру.1.2.6 Интерферон III типа (IL-28λ), участие в патогенезе бронхиальнойастмыБА характеризуется высокой частотой обострений, связанных с острымиреспираторными вирусными инфекциями.
Около 85% всех обострений БА у детейпровоцируетсяреспираторнымивирусами,аименнориновирусомиреспираторно-синцитиальным вирусом, причем больные БА тяжелее переносятзаболевания респираторными инфекциями по сравнению со здоровыми, чтоговорит о нарушении у них противовирусного иммунного ответа [25, 88, 147,149].Основой врожденного противовирусного иммунитета является системаинтерферонов.Припроникновениивклеткулюбоговирусавнейвырабатываются IFN, подавляющие вирусную репликацию за счет блокированиясинтеза вирусспецифических белков [27, 138, 153].Известно три типа IFN. К I типу относят IFN-α, IFN-β, IFN-ω и др., ко II типу- IFN-γ.
В семейство IFN III типа, или интерферонов лямбда (IFN-λ), относят37 тесно связанные друг с другом цитокины – IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3, которыеобозначаются как IL-29, IL-28А и IL-28В соответственно. Семейство IFN-λпроявляет иммуномодулирующие эффекты на врожденную и адаптивную ветвииммунной системы, которые частично совпадают с таковыми IFN первого типа ивключают стимуляцию Th1 опосредованного ответа, повышение цитотоксичностиT- и NK клеток [11]. Продуцентами IFN-λ являются эпителиоциты, дендритныеклетки, особенно плазмацитоидные дендритные клетки, моноциты и макрофаги вответ на активацию вирусной инфекцией специфических образраспознающихрецепторов, в частности, TLRs и RIG-I [93, 103].В последние годы появляется все больше данных о дефекте в системе IFNпри различной патологии, но данные о противовирусном цитокине при БА весьмаскудные и в большей степени ассоциированы с инфицированием вирусом [65].Так,в результатеинфицированияреспираторно-синцитиальнымвирусом,мононуклеары периферической крови больных БА продуцируют значительноменьшее количество IFN-α по сравнению с мононуклеарами, полученными отздоровыхдоноров[68,121].Такжепоказанавосприимчивостьбронхиального эпителия больных БА к риновирусной инфекцииклетоквследствиенарушенной продукции IFN-β.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
