Диссертация (1174378), страница 4
Текст из файла (страница 4)
СтепеньтяжестиБАупациентов,получающихтерапию,следуетоцениватьретроспективно, исходя из объема базиной терапии, необходимого для контролянад симптомами. Легкая БА контролируется терапией первых двух ступеней (рисунок 1), т.е.применением КДБА по требованию. Возможно совместное применение с низкимидозами ИГКС или антилейкотриеновыми препаратами.
БА средней степени тяжести хорошо контролируется терапией третьейступени (рисунок 1), т.е. низкими дозами ИГКС/ДДБА.Тяжелая БА требует терапии высокими дозами ИГКС/ДДБА, таргетнойтерапии и/или системных глюкокортикостероидов, для сохранения контроля.Детям6летистаршесперсистирующимисимптомамиастмыинеконтролируемым течением, несмотря на адекватную базисную терапию приусловии правильной техники ингаляции и хорошего комплаенса, рекомендованоназначение препаратов моноклональных антител к иммуноглобулину E –омализумаб (Уровень доказательности – А).Таким образом, говоря о БА можно выделить ключевые положения:19 • У большинства детей (более 90%) встречается атопическая форма БА.• С практической точки зрения целесообразна классификация БА по тяжестизаболевания, так как это обеспечивает оптимальный подбор базисной терапии;• Определение степени тяжести БА до начала лечения основывается наоценке клинических и функциональных показателей;• Определениетяжестизаболеваниянафонепроводимоголеченияопределяется объемом терапии и ее эффективностью;Но несмотря на то, что стандарты лечения и профилактики астмы зачастуюпозволяют успешно контролировать течение заболевания, остается когорта детейс тяжелой БА неконтролируемого течения и отсутствием выраженного эффекта нафонепроводимойтерапииглюкокортикостероидами(5–10%)[52].Заболеваемость БА продолжает увеличиваться с каждым годом, а диагностика впервые годы жизни у детей достаточно затруднена.
Данная ситуация требуетразработки новых эффективных подходов к диагностике, профилактике илечению БА [5].1.2 Иммунопатогенез бронхиальной астмы. Роль врожденногоиммунитета в патогенезе бронхиальной астмыНа современном этапе исследования сконцентрированы на изучениипатогенезаБА.ВпатогенезеБАосновнуюрольотводятреакциигиперчувствительности 1-ого типа по Джеллу и Кумбсу, то есть IgEопосредованномумеханизмуформированияатопическогофенотипа,развивающегося при повторном контакте аллергена с клетками слизистойоболочки респираторного тракта [51]. Антигенпрезентирующую функцию вдыхательных путях выполняют ДК, клеточные отростки которых формируютширокую, связанную между собой сеть, расположенную под эпителиальнымслоем. После поглощения аллергена ДК под влиянием гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) мигрируют врегионарные лимфоузлы, где созревают до полноценных антигенпредставляющих20 клеток.
ДК презентируют аллерген Th0 с участием молекул главного комплексагистосовместимостиIIкласса(MHC-II),инициируяпролиферациюидифференцировку Th0 в Th2. Активированные аллергенспецифические Th2 всвою очередь продуцируют широкий спектр цитокинов, включая IL-4, IL-5, IL-9.IL-4 способствует усилению пролиферации В-лимфоцитов и переключениюизотипа В-клеток на синтез IgE.
IL-5 стимулирует пролиферацию эозинофилов, аIL-9активируеттучныеаллергенспецифическийIgEклетки.способенВрезультатесвязыватьсяссенсибилизациивысокоаффиннымирецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах, а также с низкоаффиннымирецепторами FcεRII на эозинофилах и макрофагах. При повторном контакте саллергеном происходит их связывание с молекулами IgE, расположенными намембранах тучных клеток, что приводит к дегрануляции этих клеток. Дляпациентов с БА основными триггерами являются аэроаллергены (пыльцарастений, клещи домашней пыли и аллергены животных), запускающимиразвитие персистирующего аллергического воспаления в нижних и верхнихдыхательных путях [14, 51].В настоящее время внимание исследователей стоит уделить значениюврожденного иммунитета у больных с БА [16, 149]. Это связано с важной рольюврожденного иммунитета в развитии хронического воспаления, необходимого дляформирования БА, а также с тем, что обострения астмы могут провоцироватьсяОРИ [26, 59].В последние годы начительную роль в развитии БА отводят эффекторнымклеткам врожденного иммунитета (ILC – innate lymphoid cells).
Они принимаютучастие в цитокинопосредованной регуляции ряда аллергических заболеваний.Эти клетки происходят от общего лимфоидного предшественника.И наосновании продуцируемых ими цитокинов внутри семейства этих клетоквыделяют три субпопуляции: ILC1, ILC2, ILC3 [9].Из них ILC2 являются наиболее изученной субпопуляцией ILC. Впервые оних сообщил Allakhverdi et al.
[9], обнаружив клетки, отличающиеся по фенотипуот T- и B-лимфоцитов и продуцирующие IL-13 и IL-5 в бронхоальвеолярном21 лаваже и в мокроте больных БА. Активация ILC2 и последующий синтез IL-5, IL9, IL-13 опосредуется IL-25 и IL-33. Цитокины, продуцируемые ILC2способствуют развитию воспаления и гиперчувствительности дыхательных путей,а также гиперплазии бокаловидных клеток слизистой оболочки и гипертрофиислизистых желез. Учитывая то, что ILC2 синтезируют IL-5 и IL-13 в моделяхаллергического воспаления респираторного тракта, можно предположить, что этиклетки и синтезируемые ими цитокины могут быть терапевтическими мишенямипри лечении аллергопатологии [9].1.2.1 Дисфункция эпителиального барьера респираторноготракта при бронхиальной астмеЭпителий слизистой оболочки респираторного тракта является не толькофизиологическим барьером на пути проникновения патогенов и аллергенов, но ивыполняетважныепатогенов,иммунологическиесекрециюпротивомикробнымбиологическидействием,функции,активныхцитокинов,включаямолекулинтерферонов,распознаваниеспрямымкислородныхрадикалов и др.
Имеются данные о недостаточной барьерной функцииэпителиальных клеток дыхательных путей у пациентов с астмой [82, 149]. Этосвязаноснедостаточнойэкспрессиейкомплексаэпидермальнойдифференцировки - кассеты генов, которые включают ингибиторы сериновыхпротеаз, ингибитора протеазы, профилагрин, и другие гены, участвующие вобразовании плотных межклеточных соединений, необходимых для поддержанияцелостности эпителия [82, 149, 162]. Также при воспалении в слизистой оболочкедыхательных путей обнаруживаются клетки, аналогичные мукозальным Мклеткам, которые способны к пиноцитозу, что способствует транспорту антигеновв ткань для доступа к субэпителиальным ДК [141].Ослабление барьернойфункции может увеличить восприимчивость к сенсибилизации и снизить порогвоздействия антигена, необходимого для индукции местного антигензависимоговоспаления.22 Взаимодействуя с ДК, эпителиальные клетки также играют важную роль винициировании адаптивных иммунных реакций в дыхательных путях.
Вэпителиальном слое дыхательных путей имеется весьма развитая сеть ДК.Популяция этих ДК, называемых интраэпителиальными ДК, имеет отчетливыйфенотип, экспрессирующий αE-β7, рецепторы Fc, лангерин и белки плотныхсоединений [82, 141]. Интраэпителиальные ДК распространяют свои отросткимежду эпителиальными клетками в просвете дыхательных путей для сбораантигенного материала со слизистой поверхности.
Показано, что эти клеточныеотростки взаимодействуют с эпителиальными клетками через необычныймембранно-ассоциированныйхемокинфракталкин(CX3CL1),которыйвосновном экспрессируется эпителиальными клетками [141]. Ранее было показано,что фракталкин и его рецептор (CX3CR1) опосредуют взаимодействие ДК иэпителиальных клеток в дыхательных путях астматиков [141]. Более того,существует все больше доказательств того, что эпителиальные клетки играютроль в привлечении и локальном выживании ДК, поскольку они синтезируютхемокин CCL20 (макрофагальный воспалительный протеин 3α [MIP-3α]) ицитокин GM-CSF, стимулирующие эти процессы [141].Помиморассматриваютэтого,эпителийкакслизистойполноправногооболочкиучастникадыхательныхиммунныхпутеймеханизмов,выполняющего свою функцию путем удаления патогена не только за счетмукоцилиарного клиренса, но и распознавания патогена TLRs, секреции рядацитокинов и противомикробных пептидов [27].Противомикробныепептидыявляютсяпервойлиниейзащитыотразнообразных инфекционных агентов.
Противомикробные пептиды активны вотношении Gram+ и Gram- бактерий и некоторых вирусов. Подробнее рольпротивомикробных пептидов в патогенезе БА рассмотрена в разделе 1.2.3.Другим продуктом, обеспечивающим противовирусную защиту респираторноготракта, является IL-28B, который продуцирует эпителий при активации TLRs.Подробнее его роль в развитии БА рассмотрена в разделе 1.2.6.23 Аллергены активируют TLRs эпителиальных клеток дыхательных путей,индуцируя секрецию ряда цитокинов (TSLP, IL-25 и IL-33), вызывающих Th2опосредованный ответ. Эпителиальные клетки бронхов, продуцируя данныепровоспалительные молекулы, стимулируют воспаление дыхательных путей.TSLP стимулирует аллергическое воспаление, развивающееся в зоне контактаэпителиальныхклетокиДК,активируяспособностьмиелоидныхДКиндуцировать Тh2-воспалительный ответ [72, 99, 106].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
