Диссертация (1174378), страница 5
Текст из файла (страница 5)
ДК под действием TSLPсозревают и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, опосредуяадаптивную фазу аллергического иммунного ответа. TSLP также индуцируетэкспрессию CD40L на ДК, которые усиливают дифференцировку аллергенспецифическихнаивныхСD4+-Т-клетокввоспалительныеТh2-клетки.Эпителиальную секрецию TSLP вызывают IL-4, dsРНК и риновирусы.IL-25 (IL-17Е) - представитель семейства иммунорегуляторных цитокиновIL-17.
Он индуцирует продукцию IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, что приводит кэозинофильному воспалению и увеличению выработки IgE. IL-25 такжеспособствует дифференцировке Тh0 в Th2, увеличивая синтез IL-4. БлокированиеIL-25моноклональнымиантителамивусловияхэкспериментальнойаллергической БА у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов,угнетало продукцию IL-5 и IL-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазиюбокаловидных клеток и уровень сывороточного IgЕ [149].Таким образом, эпителий респираторного тракта является информативнымобъектом для исследования механизмов врожденного иммунитета в патогенезеБА. Однако прогностическая ценность бронхоальвеолярного лаважа во многомограничена вследствие инвазивности доступа для получения исследуемогоматериала.
В последние годы внимание исследователей в качестве материала длянеинвазивной диагностики привлекает эпителий слизистой полости носа. Взятиематериала с внутренней поверхности носовой полости – неинвазивная процедураи может быть применима для диагностики заболеваний дыхательных путей удетей [6, 152].24 1.2.2 Двойственная роль Toll-подобных рецепторов в патогенезебронхиальной астмыАстма представляет собой сложное гетерогенное заболевание, связанное слокальнымтканевымхроническимвоспалениемдыхательныхпутей,ихарактеризуется переменными и повторяющимися симптомами (включая хрипы,кашель и одышку), обратимостью бронхообструкции, ремоделированием игиперреактивностью дыхательных путей.
Новые данные показывают ассоциациюTLRs и хронического воспаления дыхательных путей при БА [57, 128]. Многиепредыдущие исследования были посвящены обнаружению, структуре и роличленов семейства TLR и связанных с ними сигнальных путей при заболеванияхреспираторного тракта, но в немногих исследованиях придается особое значениеэкспрессии TLR при БА.Тоll-подобныерецепторы(TLRs)относятсякпаттернраспознающимрецепторам. Они представляют собой класс одиночных, трансмембранных инекаталитических белков, которые экспрессируются как на иммунных клетках(макрофаги и дендритные клетки), так и на неиммунных клетках (эпителиальныеи эндотелиальные клетки, фибробласты) [66]. TLRs способны связывать ираспознавать эндогенные молекулы, называемые DAMP (Damage associatedmolecular pattern - паттерны, ассоциированные с повреждениями) и экзогенныемолекулы, которые называются PAMP (например, вирусные и бактериальныепродукты).
Кроме того, после распознавания TLRs инициируют последующиеиммунные каскады. TLRs участвуют в инициировании реакций врожденногоиммунитета и играют защитную роль при микробной, вирусной, грибковойинфекции. Когда бактерии поражают физиологические барьеры, такие какслизистая оболочка, кожа или кишечный тракт, TLRs на поверхности клетокреагируют на компоненты клеточной стенки микроорганизмов (например,липополисахариды и липопротеины), а внутриклеточные TLR распознаютнуклеиновые кислоты вирусов, чтобы инициировать реакцию организма [90]. До настоящего времени было обнаружено в общей сложности 10 геновTLRs у людей (TLR1-TLR10) и 12 (TLR1-TLR9 и TLR11-TLR13) у мышей.
Члены25 семейства TLRs у людей подразделяются на две подгруппы. Первая подгруппавключает TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10, которые распознаюткомпоненты клеточной стенки микроорганизмов и в основном экспрессируютсяна клеточной поверхности [170]. Вторая подгруппа включает TLR3, TLR7, TLR8и TLR9, которые реагируют на нуклеиновые кислоты микроорганизмов иэкспрессируются внутриклеточно в везикулах (например, в лизосомах, эндосомахи эндоплазматическом ретикулуме) [129].TLR4 был первым TLR, идентифицированным у человека. Он расположен намногих клетках иммунной системы, высоко экспрессирован он на макрофагах,моноцитах, нейтрофилах и распознает ЛПС клеточной стенки грамотрицательныхбактерий. Адаптерная молекула MD2, присоединенная к внеклеточной частиTLR4,формируетстабильныйвысокоаффинныйрецепторныйкомплекс,способный к связыванию ЛПС и трансдукции сигнала в клетку [61]. Более того, висследовании на мышиных моделях было показано, что низкие дозы ЛПСзапускают TLR4-опосредованный сигналинг, приводящий к индукции Th2зависимого ответа на вдыхаемые антигены [71].
Это можно считать клиническизначимым, поскольку аллергены домашней пыли обычно обсеменены ЛПС.Эпидемиологические исследования показали, что наличие низких доз ЛПС вдомашней пыли коррелировало с развитием у детей атопической БА [41].Наиболее широким спектром специфичности из всех идентифицированныхTLRsобладаетлипотейхоевойTLR2кислотой–онсвязываетсяграмположительныхслипопротеинамибактерий,бактерий,пептидогликаном,грибковым зимозаном и другими лигандами [61]. TLR2 играет роль в раннейпродукции провоспалительных медиаторов и в реализации хроническоговоспалительного процесса.Согласнолитературнымданным,активацияTLR2способствуетформированию Th2 иммунного ответа [28, 56, 136].
Исследования на мышахтакже поддерживают такой взгляд на роль TLR2 в поляризации иммунного ответав сторону Th2 [28]. Но эти данные все еще остаются спорными [128].26 TLR9экспрессируютмоноциты,нейтрофилы,плазмацитоидныхДК,натуральные киллеры (NK) и другие. Рецептор расположен интрацеллюлярно ираспознаетнуклеиновыекислоты:участкиДНКбактерийивирусов,обогащенные неметилированными CpG-последовательностями. При эндоцитозематериала, содержащего PAMP, происходит мобилизация TLR из мембраныэндоплазматического ретикулума в мембрану фаголизосомы, где они распознаютPAMP и передают сигнал внутрь клетки [61, 161].
Вирусная ДНК индуцируетпродукцию IFN I типа и других основных противовирусных цитокинов.В исследовании in vivo при тяжелой астме, Duechs et al. [59] обнаружили, чтоактивация TLR9 уменьшает хемотаксис эозинофилов и уровень IgE в сыворотке.В том же исследовании наблюдалось снижение синтеза цитокинов, таких как IL-4,IL-5, IFN-γ, IL-1β и IL-12, что свидетельствует о усилении Th1 ответа. Этоуказывает на то, что активация TLR9 способна подавлять Th2-ответ посредствомстимуляции Th1-ответа. Аналогично, Th1 опосредованный иммунный ответ,вызванный воздействием ДНК CpG-последовательностями, подавляет Th2 типиммунного ответа в мышиной модели астмы [102]. TLR9 также участвует вингибировании ремоделирования эпителия дыхательных путей [47, 89, 90, 112],указывая на потенциальную защитную роль TLR9 при астме.
Это было оценено вмоделях in vivo, где было обнаружено, что активация TLR9 связана суменьшением респираторных аллергических реакций, вызванных антигеном [34,61], предполагая, что лиганды TLR9 могут использоваться в качествепрофилактических и терапевтических агентов при астме [33]. Тем не менее,целевоелечениеTLR9небыло признаноэффективнымпритяжеломаллергическом воспалении в дыхательных путях, как в экспериментах наживотных, так и в клинических исследованиях [98, 100, 146]. Роль TLR9 впатогенезе БА неоднозначна и требует дальнейшей оценки. Передача сигнала с TLRs включает два различных сигнальных пути, первыйзависимыйотмиелоидногофакторадифференциации88-(MyD88-)ииндуцирующий интерферон-β- (TRIF-) зависимый путь. Оба пути ассоциированыс врожденным иммунитетом.
MyD88 и TRIF связываются непосредственно с TLR,27 приводя к синтезу цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6 и IFN типа I [129].Подтверждая связь врожденного иммунитета с патогенезом астмы и началомвоспаления в дыхательных путях, Simpson впервые обнаружил повышениеэкспрессии рецепторов TLR2 и TLR4, а также провоспалительных цитокинов IL-8и IL-1β при нейтрофильной астме [144]. В свою очередь, Diogenes S. Ferreira исоавторы иммуногистохимическим методом обнаружили увеличение экспрессииTLR2, TLR3 и TLR4 на поверхности эпителиальных клеткок слизистой оболочкиреспираторного тракта у пациентов с тяжелой атопической БА [62].В результате двойного антигенного воздействия, включающего аллерген ипатоген, на слизистую оболочку дыхательных путей пациента с БА отмечаетсянеоднородность воспалительного ответа [160].
Тем самым, можно говорить оважной роли данных рецепторов в патогенезе, вне зависимости от триггера ифенотипа БА [45].Как было сказано раннее, вирусная инфекция является триггером приступа иобострения БА. Приблизительно 80% всех обострений астмы провоцируютсяреспираторными вирусными инфекциями [71, 162]. Паттернраспознающиерецепторы, участвующие в обнаружении вирусной инфекции, включают TLR7 иTLR8.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
