Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1174378), страница 5

Файл №1174378 Диссертация (Особенности врожденного иммунитета у детей с бронхиальной астмой) 5 страницаДиссертация (1174378) страница 52020-05-24СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

ДК под действием TSLPсозревают и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, опосредуяадаптивную фазу аллергического иммунного ответа. TSLP также индуцируетэкспрессию CD40L на ДК, которые усиливают дифференцировку аллергенспецифическихнаивныхСD4+-Т-клетокввоспалительныеТh2-клетки.Эпителиальную секрецию TSLP вызывают IL-4, dsРНК и риновирусы.IL-25 (IL-17Е) - представитель семейства иммунорегуляторных цитокиновIL-17.

Он индуцирует продукцию IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, что приводит кэозинофильному воспалению и увеличению выработки IgE. IL-25 такжеспособствует дифференцировке Тh0 в Th2, увеличивая синтез IL-4. БлокированиеIL-25моноклональнымиантителамивусловияхэкспериментальнойаллергической БА у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов,угнетало продукцию IL-5 и IL-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазиюбокаловидных клеток и уровень сывороточного IgЕ [149].Таким образом, эпителий респираторного тракта является информативнымобъектом для исследования механизмов врожденного иммунитета в патогенезеБА. Однако прогностическая ценность бронхоальвеолярного лаважа во многомограничена вследствие инвазивности доступа для получения исследуемогоматериала.

В последние годы внимание исследователей в качестве материала длянеинвазивной диагностики привлекает эпителий слизистой полости носа. Взятиематериала с внутренней поверхности носовой полости – неинвазивная процедураи может быть применима для диагностики заболеваний дыхательных путей удетей [6, 152].24 1.2.2 Двойственная роль Toll-подобных рецепторов в патогенезебронхиальной астмыАстма представляет собой сложное гетерогенное заболевание, связанное слокальнымтканевымхроническимвоспалениемдыхательныхпутей,ихарактеризуется переменными и повторяющимися симптомами (включая хрипы,кашель и одышку), обратимостью бронхообструкции, ремоделированием игиперреактивностью дыхательных путей.

Новые данные показывают ассоциациюTLRs и хронического воспаления дыхательных путей при БА [57, 128]. Многиепредыдущие исследования были посвящены обнаружению, структуре и роличленов семейства TLR и связанных с ними сигнальных путей при заболеванияхреспираторного тракта, но в немногих исследованиях придается особое значениеэкспрессии TLR при БА.Тоll-подобныерецепторы(TLRs)относятсякпаттернраспознающимрецепторам. Они представляют собой класс одиночных, трансмембранных инекаталитических белков, которые экспрессируются как на иммунных клетках(макрофаги и дендритные клетки), так и на неиммунных клетках (эпителиальныеи эндотелиальные клетки, фибробласты) [66]. TLRs способны связывать ираспознавать эндогенные молекулы, называемые DAMP (Damage associatedmolecular pattern - паттерны, ассоциированные с повреждениями) и экзогенныемолекулы, которые называются PAMP (например, вирусные и бактериальныепродукты).

Кроме того, после распознавания TLRs инициируют последующиеиммунные каскады. TLRs участвуют в инициировании реакций врожденногоиммунитета и играют защитную роль при микробной, вирусной, грибковойинфекции. Когда бактерии поражают физиологические барьеры, такие какслизистая оболочка, кожа или кишечный тракт, TLRs на поверхности клетокреагируют на компоненты клеточной стенки микроорганизмов (например,липополисахариды и липопротеины), а внутриклеточные TLR распознаютнуклеиновые кислоты вирусов, чтобы инициировать реакцию организма [90]. До настоящего времени было обнаружено в общей сложности 10 геновTLRs у людей (TLR1-TLR10) и 12 (TLR1-TLR9 и TLR11-TLR13) у мышей.

Члены25 семейства TLRs у людей подразделяются на две подгруппы. Первая подгруппавключает TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10, которые распознаюткомпоненты клеточной стенки микроорганизмов и в основном экспрессируютсяна клеточной поверхности [170]. Вторая подгруппа включает TLR3, TLR7, TLR8и TLR9, которые реагируют на нуклеиновые кислоты микроорганизмов иэкспрессируются внутриклеточно в везикулах (например, в лизосомах, эндосомахи эндоплазматическом ретикулуме) [129].TLR4 был первым TLR, идентифицированным у человека. Он расположен намногих клетках иммунной системы, высоко экспрессирован он на макрофагах,моноцитах, нейтрофилах и распознает ЛПС клеточной стенки грамотрицательныхбактерий. Адаптерная молекула MD2, присоединенная к внеклеточной частиTLR4,формируетстабильныйвысокоаффинныйрецепторныйкомплекс,способный к связыванию ЛПС и трансдукции сигнала в клетку [61]. Более того, висследовании на мышиных моделях было показано, что низкие дозы ЛПСзапускают TLR4-опосредованный сигналинг, приводящий к индукции Th2зависимого ответа на вдыхаемые антигены [71].

Это можно считать клиническизначимым, поскольку аллергены домашней пыли обычно обсеменены ЛПС.Эпидемиологические исследования показали, что наличие низких доз ЛПС вдомашней пыли коррелировало с развитием у детей атопической БА [41].Наиболее широким спектром специфичности из всех идентифицированныхTLRsобладаетлипотейхоевойTLR2кислотой–онсвязываетсяграмположительныхслипопротеинамибактерий,бактерий,пептидогликаном,грибковым зимозаном и другими лигандами [61]. TLR2 играет роль в раннейпродукции провоспалительных медиаторов и в реализации хроническоговоспалительного процесса.Согласнолитературнымданным,активацияTLR2способствуетформированию Th2 иммунного ответа [28, 56, 136].

Исследования на мышахтакже поддерживают такой взгляд на роль TLR2 в поляризации иммунного ответав сторону Th2 [28]. Но эти данные все еще остаются спорными [128].26 TLR9экспрессируютмоноциты,нейтрофилы,плазмацитоидныхДК,натуральные киллеры (NK) и другие. Рецептор расположен интрацеллюлярно ираспознаетнуклеиновыекислоты:участкиДНКбактерийивирусов,обогащенные неметилированными CpG-последовательностями. При эндоцитозематериала, содержащего PAMP, происходит мобилизация TLR из мембраныэндоплазматического ретикулума в мембрану фаголизосомы, где они распознаютPAMP и передают сигнал внутрь клетки [61, 161].

Вирусная ДНК индуцируетпродукцию IFN I типа и других основных противовирусных цитокинов.В исследовании in vivo при тяжелой астме, Duechs et al. [59] обнаружили, чтоактивация TLR9 уменьшает хемотаксис эозинофилов и уровень IgE в сыворотке.В том же исследовании наблюдалось снижение синтеза цитокинов, таких как IL-4,IL-5, IFN-γ, IL-1β и IL-12, что свидетельствует о усилении Th1 ответа. Этоуказывает на то, что активация TLR9 способна подавлять Th2-ответ посредствомстимуляции Th1-ответа. Аналогично, Th1 опосредованный иммунный ответ,вызванный воздействием ДНК CpG-последовательностями, подавляет Th2 типиммунного ответа в мышиной модели астмы [102]. TLR9 также участвует вингибировании ремоделирования эпителия дыхательных путей [47, 89, 90, 112],указывая на потенциальную защитную роль TLR9 при астме.

Это было оценено вмоделях in vivo, где было обнаружено, что активация TLR9 связана суменьшением респираторных аллергических реакций, вызванных антигеном [34,61], предполагая, что лиганды TLR9 могут использоваться в качествепрофилактических и терапевтических агентов при астме [33]. Тем не менее,целевоелечениеTLR9небыло признаноэффективнымпритяжеломаллергическом воспалении в дыхательных путях, как в экспериментах наживотных, так и в клинических исследованиях [98, 100, 146]. Роль TLR9 впатогенезе БА неоднозначна и требует дальнейшей оценки. Передача сигнала с TLRs включает два различных сигнальных пути, первыйзависимыйотмиелоидногофакторадифференциации88-(MyD88-)ииндуцирующий интерферон-β- (TRIF-) зависимый путь. Оба пути ассоциированыс врожденным иммунитетом.

MyD88 и TRIF связываются непосредственно с TLR,27 приводя к синтезу цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6 и IFN типа I [129].Подтверждая связь врожденного иммунитета с патогенезом астмы и началомвоспаления в дыхательных путях, Simpson впервые обнаружил повышениеэкспрессии рецепторов TLR2 и TLR4, а также провоспалительных цитокинов IL-8и IL-1β при нейтрофильной астме [144]. В свою очередь, Diogenes S. Ferreira исоавторы иммуногистохимическим методом обнаружили увеличение экспрессииTLR2, TLR3 и TLR4 на поверхности эпителиальных клеткок слизистой оболочкиреспираторного тракта у пациентов с тяжелой атопической БА [62].В результате двойного антигенного воздействия, включающего аллерген ипатоген, на слизистую оболочку дыхательных путей пациента с БА отмечаетсянеоднородность воспалительного ответа [160].

Тем самым, можно говорить оважной роли данных рецепторов в патогенезе, вне зависимости от триггера ифенотипа БА [45].Как было сказано раннее, вирусная инфекция является триггером приступа иобострения БА. Приблизительно 80% всех обострений астмы провоцируютсяреспираторными вирусными инфекциями [71, 162]. Паттернраспознающиерецепторы, участвующие в обнаружении вирусной инфекции, включают TLR7 иTLR8.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
1,37 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Особенности врожденного иммунитета у детей с бронхиальной астмой
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6367
Авторов
на СтудИзбе
309
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее