Диссертация (1174348), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Трофобласты способствуютразвитию плацентарной сосудистой системы, выделяя ангиогенные факторы и13путем инвазии в материнскую децидуальную ткань для реконструированияматеринских спиральных артерий.В современной литературе в вопросе патогенеза ПЭ ведущую роль отводятгипоксии в плаценте в результате нарушения миграции трофобласта иразвивающемуся в результате этого оксидативному стрессу [16,20]. Выяснениетранскрипционных и посттранскрипционных процессов, которые способствуютизменениямплаценты,приблизитученыхкпониманиюмеханизмов,связывающих окислительный стресс с функциональными изменениями вплаценте [87,96,110].Большая часть современной медицинской литературы, посвещеннаяизучениюпатогенезаПЭ,сосредоточенанепосредственнонапроблемеокислительного стресса [16,87,110]. Germain S.J.
Sacks и соавторы в обзорнойработе приводят многочисленные доказательства того, что окислительный стресспринимает активное участие в развитии физиологической беременности [107]. Вчастности,дегенерацияокислительноеворсинокповреждениевызываюттрофобластаформированиеипрогрессирующаяплодныхоболочек.Окислительный стресс и повышение оксигенации также могут стимулироватьвыработку различных трофобластических белков, таких как хорионическийгонадотропин и эстрогены [20,82].В исследовании Germain S.J.и соавторов так же было показано, чтовыработка активных форм кислорода (АФК) изменяется в течение беременности,что подчеркивает важность окислительной сигнализации в плаценте прифизиологическипротекающейбеременности[107].Нараннихстадияхустановление плацентарного кровообращения связано с резким увеличениемуровня кислорода в плаценте, что приводит к увеличению продукции АФК иокислительному стрессу.
По мере прогрессирования беременности и ростаметаболических потребностей у плода. происходит увеличение как активностимитохондриальной плаценты, так и активности митохондриальных энтропийныхферментов. Это такжеспособствует повышению активностиАФК иповышенному окислительному стрессу. Кроме того, наблюдается увеличение14системного окислительного повреждения, что соответствует экстравазивномувторжению трофобластов и развитию сосудистой сети плаценты. В этой связипредполагается, что сигнализация активных форм кислорода (АФК) во времябеременности важна для центральных процессов, таких как развитие сосудистойсистемы плаценты.От активности АОС зависит поддержание гомеостаза в организме [3].Антиоксиданты подавляют активность свободных радикалов за счет разрывацепей молекул в реакциях свободнорадикального окисления (СРО) и разрушениямолекул перекисей.
Различают ферментные и неферментные звенья АОС.Ферментное звено представлено соединениями, находящимися в клеточныхструктурах, и состоит из супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы.Неферментное звено АОС состоит из соединений низкомолекулярной и белковойприроды (витамины Е, К, С, убихиноны, триптофан, церулоплазмин, глюкоза идр.), блокирующих активность свободных радикалов в крови [29,49].При невозможности регуляции свободных радикалов АОС наблюдаетсярезко повышенный уровень маркеров окислительного стресса у женщин спатологически протекающей беременностью, в частности, при ПЭ [87,115].ПЭ относится к состояниям, при которых нарушается профиль продукцииАФК, по сравнению с физиологически протекающей беременностью – отмечаетсячрезмерное их производство и повышенние уровня окислительного стресса засчет СРО как локально в плаценте, так и вцелом в организме матери [96,110].СРО–многокомпонентныйбиохимическийпроцесспревращенийкислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков [5,6,29].
Процессы СРОнеобходимы для нормального функционирования организма и являются одним изтипов нормальных метаболических процессов. Свободнорадикальные процессыявляются важным звеном в регуляции проницаемости эндотелия и транспортавеществ через мембраны, участвуют в процессах апоптоза и в синтезепростагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидныхгормонов, транспорте электронов в цепи дыхательных ферментов. Низкийуровеньпероксидов,свойственныйнормальнымтканям,объясняется15сбалансированностью в организме процесса их образования и распада, т.е.равновесием оксидантных и антиоксидантных систем. Свободные радикалы(АФК) представлены соединениями, имеющими неспаренный электрон иобладающими высокой активностью, действуют как прооксиданты, обладаявысокимокислительнымгиперреактивныемолекулярногопотенциалом.молекулы,кислорода.АФКвозникающиеВосновномвпредставляютрезультатеонисобойвосстановленияформируютсявпроцессеокислительного фосфорилирования в митохондриях и участвуют в клеточныхсигнальных путях, важных для правильного развития и клеточной функции.Однако их избыток может привести к повреждению клеток и ткани в результатеперекисногоокислениялипидов(ПОЛ),протеиновиаминокислот,декзорибонуклеиновой кислоты (ДНК).Как было показано в работe Guerby и соавторови ряда другихисследователей, в патогенезе ПЭ имеет значение тот факт, что свободныерадикалы токсичны для эндотелиальных клеток, их распад приводит кнакоплению вторичных и конечных продуктов ПОЛ, представляющих собойвысокотоксичные соединения, оказывающие повреждающее действие преждевсего на мембраны клеток, изменяя физические и биологические свойствамембран(микровязкость,текучесть,гидрофильность), испособствующиеразвитию эндогенной интоксикации [110,115].
При чрезмерном накоплениипродуктов ПОЛ их разрушающее действие может распространяться на здоровыеткани, что ведет к расширению зоны повреждения. Следствием избыточного ПОЛявляется не только повреждение тканевых структур и развитие эндогеннойинтоксикации, но и торможение процесса регенерации.Основными факторами, лежащими в основе эндотелиальной дисфункциипри ПЭ, являются плацентарная ишемия, воздействие продуктов ПОЛ иреактивных форм кислорода, образование антиангиогенных субстанций инарушение иммунного взаимодействия в системе мать— плацента—плод[144,167].
В настоящее время многие исследования направлены на уточнение16механизмов повышения уровня оксидативного стресса, а так же расширениепонимания звеньев патогенеза, приводящих к поражению эндотелия при ПЭ.В последние годы появляется все больше свидетельств того, что в патогенезПЭ вовлечены как врожденные, так и адаптивные иммунные процессы [204]. Внедавнем исследовании было показано, что между 14 и 18 неделями гестацииуровень некроза опухоли-α (TNF-α) в сыворотке, уровни интерлейкина-10 (IL-10)иинтерферона-γ(INF-γ)былизначительнонижеприПЭ,чемпринеосложнеенной беременности [202,209,219]. Однако результаты исследований,посвященных этому звену патогенеза ПЭ, остаются противоречивыми.Считается, что при ПЭ, в отличие от неосложненной беременности, имеетместо переход к типу Th-1 от типа иммунитета Th-2.
Известно, что тип Th-1продуцирует INF-γ и TNF-α, и, следовательно, их уровень в системном кровотокеповышается. Метаанализ и систематический обзор опубликованных статей оконцентрациях TNF-α, IL-6 и IL-10 в материнском кровообращении показал, чтоих концентрации были значительно выше при ПЭ по сравнению с [150,152].Недавние исследования указывают на роль Т-хэлперов 17 типа (TH17) иинтерлейкина-17 (IL-17) в патофизиологии ПЭ. По данным Cornelius D.С. исоавторов, клинические исследования показали ассоциацию между ПЭ иувеличением уровня циркулирующих TH17 и IL-17.
Циркулирующие TH17характеризуются продуцированием и секрецией IL-17, провоспалительногоцитокина, наиболее известного благодаря его способности к активации НФ [96].Реактивные формы кислорода могут возникать из различных источников, такихкак перенос электронов митохондрий и окислительных ферментов [144,167].Реактивные формы кислорода особенно важны для врожденного иммунитета ипродуцируются активированными НФ в качестве защитных механизмов противвнеклеточных патогенов. Было проведено несколько исследований для выявлениямеханизма, посредством которого TH17 могут опосредовать патофизиологию ПЭ.Данные, представленные в этих исследованиях, показывают, что TH17, вероятно,через их секрецию IL-17, индуцируют плацентарный и почечный окислительныйстресс, что приводит к дисплазии сосудистой системы плаценты и развитию17гипертонии, однако точный механизм этого взаимодействия требует дальнейшегоисследования [96].Все больше внимания уделяется таким иммунологическим аспектам впатогенезе ПЭ как, нарушение работы системы комплемента (СК) [113].
Системакомплемента – сложный комплекс белков плазмы, обладающий противомикробным и цитоцидным действием. Многие белки комплемента присутствуютв сыворотке крови в качестве предшественников ферментов, другие находятся наклеточной поверхности. Эта система связывает врожденный и приобретенныйиммунитет путем увеличения ответа антител (АТ) и иммунологической памяти,лизинга чужеродных клеток, удаления иммунных комплексов. Выделяют 3 путиактивации белков комплемента:КлассическийЛектиновыйАльтернативныйКомпоненты классического пути обозначаются буквой С и цифрой (например,С1,С3),обозначающейочередностьихидентификации.Компонентыальтернативного пути часто обозначаются буквенно (фактор В, фактор D) илиотдельным названием (например, пропердин).Активация классического пути – антител-зависимый процесс, которыйначинается после взаимодействия С1 с комплексом ангитег-IgM или антиген-lgG,или АТ-независимый процесс, когда полианионы (например, гепарин, протамин,ДНК или РНК апоптотических клеток), грамотрицательные бактерии илисвязанный С-реактивный белок реагируют непосредственно с С1; этот путьрегулируетсяС1-ингибитором.Активация лектиновогопути–антител-независимый процесс; он возникает, когда маннозо-связывающий лектин (МСЛ) –протеинсыворотки–связываетсясманнозой,фруктозойили N-ацетилглюкозаминовой группой на стенках бактериальных клеток, дрожжей иливирусов.
В остальном этот путь структурно и функционально схож склассическимпутем.Альтернативныйпуть начинаетсясприлипаниякомпонентов микробной клеточной поверхности (стенка дрожжеподобных18грибов, липополисахарид клеточной стенки бактерий) или Ig (IgA) в составеиммунных комплексов, которые откладываются в ткани почек и вызываютразвитие нефрита, к небольшому количеству СЗ. Этот путь регулируетсяпропердином, фактором Н, и фактором, ускоряющим некроз (CD55). Все 3 пути витоге сходятся в один, где СЗ-конвертаза превращает СЗ в СЗа и СЗb.Расщепление С3 может привести к образованию мембраноатакующего комплекса(МАК), цитотоксическому компоненту системы комплемента.
МАК являетсяпричиной лизиса чужеродных клеток.Компоненты СК важны для нормального функционирования плаценты, ислабая активация комплемента является необходимой для успешного завершениябеременности [2,107]. Хотя в норме при беременности выявлен некоторыйуровень активации плацентарного комплемента, исследования последних летпоказали,чточрезмернаяактивностьСКможетпривестикПЭ.Экспериментальные исследования показали, что активация СК связана с такимисостояниямиплацентарнаяиосложнениямидисфункцияибеременностигипертензия,какаокислительныйингибированиестресс,активациикомплемента уменьшает проявления ПЭ.Согласно представленным в литературе данным, в присутствии C4d и вотсутствие маннозы, лектина и пропердина происходит активация местногоклассического пути в системе плод—мать [113].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
