Диссертация (1174347), страница 6
Текст из файла (страница 6)
№ 3, 1-2мг/кг/сут. №4Всего 3 курса с дальнейшимпероральным приемом втечении 6 месяцев.20 мг/кг/сут. №31 раз в неделю – 1 месяц34Таблица 2 - продолжениеПрепарат/ссылкаЧислопациентов18Гидрокортизон [34]26Тетракозактид [25]Преднизолон [99]СиндромESES(симптоматическиеформы)ESES(криптогенныеформы)75CSWS с индексомот 15%2ESES8ЛКСДоза/продолжительностьтерапии5 мг/кг/сут.Эффективность(%)Частотапобочныхэффектов(%)Частотарецидивирования(%)771641100--9040-21 месяц со снижением дозы0,03 мг/кг/сут. до 1 мг/сут./6-15 сут.1 мг/кг/сут./6 месяцевВ России на настоящий момент доступны все вышеперечисленныепрепаратыкромесинтетическогоАКТГ(тетракозактида).Наиболееэффективными из них представляются преднизолон и метилпреднизолон.Обращает на себя внимание высокая частота развития побочных эффектов (в томчисле на преднизолоне), а также большой процент рецидивов.
Все этосвидетельствует о том, что оптимальная схема лечения до сих пор не разработана.1.8Механизм действия стероидов при синдромах с продолженнойспайк-волновой активностью во снеМодельвоспалениясегодняэпилептических синдромов, в томрассматриваетсявгенезеразличныхчисле и при CSWS. В ее пользусвидетельствует несколько исследований, проведенных в 2011 году. Так былопоказано возникновение на МРТ головного мозга очагов, соответствующихкартине воспаления, их локализация совпадала сфокальной эпилептическойактивностью на ЭЭГ [79]. Теми же исследователями проводилось изучениедействия дексаметазона на развитие фармакоиндуцированного эпилептическогостатуса. Крысы, получившие гормональный препарат, в меньшем числе развилиэпистатус, а также увеличилось время его начала и уменьшилось число особейпогибшихвстатусе.антиэпилептическомТакимдействииобразомбылапредложенакортикостероидовзасчетгипотезаобмеханизмавосстановления целостности гематоэнцефалического барьера [79].
Она былаподтверждена обнаружением повышенного уровня специфических маркероввоспаления, в частности, IL-6 в периферической крови пациентов с CSWS [83].Существует и другая точка зрения, которая сфокусирована на действииполовых гормонов [110]. Основанием для нее стало изучение катамениальнойэпилепсии. Учитывая возможность влияния эндогенных гормонов на частотуприступов, предполагается, что гормональная терапия может подобным образом36оказывать действие на возбудимость нервных клеток. При изучении моделиэпилепсии были продемонстрированы возбуждающие эффекты эстрогена,обусловленные, как полагают, уменьшением проводимости хлорида черезкомплекс γ-аминомасляной кислоты (GABA)А-рецепторов и ингибированиемсинтеза ГАМК. Эстрадиол также увеличивает нейронную реакцию на глутамат,возбуждающий нейромедиатор.
В отличие от эстрогена прогестерон повышаетпроницаемость мембран для хлора, что оказывает ингибирующее действие нанейроны. Большая часть этого эффекта обусловлена результатом действияаллопрегнанолона – нейроактивного метаболита прогестерона. АллопрегнанолоноказываетсильноевлияниенаГАМК-рецепторывЦНС,аналогичноебензодиазепинам и в тысячу раз сильнее, чем у фенобарбитала.
Поэтомусчитается, что прогестерон, в основном за счет его метаболитов, обладаетпротивосудорожным свойствами [102]. В экспериментах прогестерон так жеобладал возбуждающим действием при фармакоиндуцированных приступах, нотолько у самцов, у самок же были выявлены противосудорожные эффекты.Объяснением этому является половой дисморфизм в различных областях мозга,выражающийся в том числе в различном распределении рецепторов, связанных синициацией приступов [102].Существует и более простое объяснение механизма действия гормонов ингибирование выхода возбуждающих аминокислот и поддержание стабильностимембранного потенциала, а также увеличение периода полураспада препаратов,что приводит к увеличению концентрации препарата в крови, усиление егопостсинаптического действия [115].Кроме того, существуют факты, указывающие на отличия в эффекте разныхглюкокортикоидов.
Известно, что неэффективность одного варианта лечения, неявляется предиктором резистентности к гормональной терапии вообще, и сменасхемы лечения или типа препарата может позволить достигнуть положительногорезультата [20]. Это наглядно показано на примере терапии дексаметазоном [42].Из 15 пациентов с ESES/CSWS у 7 был получен эффект после 4-недельноголечения дексаметазоном. При этом из 7 пациентов, ответивших на терапию, 537ранее были резистентны к лечению преднизолоном в сравнимых дозах. Можнопредположить, что такое явление связано с отличиями в химической структуреметаболитовприменяемыхлекарственныхсредствисоответственносразличными механизмами их действия [42].1.9Переносимость гормональной терапииРиск возникновения побочных эффектов обычно является единственнымостанавливающим фактором в применении гормонов. Возникновение их придлительном пероральном приеме – не редкость, и только единичные случаиотмечаются при коротких высокодозных курсах [20].
Однако, во всех вышеприведенных исследованиях было отмечено, что побочные явления имеюттранзиторный характер и не являются жизнеугрожающими. Тем не менее, длянаиболее рационального применения препарата необходимо знать о всехвозможных нежелательных эффектах, которые приведены в таблице 3. Родителипациентов, получающих гормональную терапию, должны быть информированы омерахпрофилактикипобочныхэффектов:соблюдениегипокаллорийнойрациональной диеты, прием препаратов калия, контроль уровня глюкозы в крови,артериального давления, о необходимости раннего назначения антибактериальнойтерапииприинфекционныхзаболеваниях.Такженеобходимконтрольминерального обмена и ранняя профилактика остеопороза при длительномпероральном приеме метилпреднизолона.38Таблица 3 -Побочные эффекты длительного1 применения высокихдоз2 глюкокортикоидов [8]Кортизон,Преднизон,гидрокортизонпреднизолонОстеопороз++Стероидная язваПобочные эффектыМетилпреднизолонДексаметазон++++++++++++(+)+++++++++++Задержка натрия, отеки++++(+)+Повышение АД+++(+)+Потеря калия+++(+)++Миопатия++(+)(+)++Инфекция++++++++Психотропный эффект+++++++++Лунообразное лицо++++++++Гирсутизм++++(+)++Пурпура+++++++++Стрии++-+Угри++++++Повышение аппетита++++++++Торможение секрецииАКТГ1Продолжительность лечения ± 3 месяца и более.2Доза эквивалентна 10 мг преднизолона и более.+++ - сильные эффекты; ++ - отчетливые эффекты; + - незначительные эффекты; (+) - крайне редкие эффекты; - нет.Приназначениитерапиигормонаминеобходимоучитыватьихфармакокинетику, противовоспалительную активность и предельные дозы дляразвитиясиндромаКушинга.Вхарактеристика основных препаратов.таблице4приведенасравнительнаяТаблица 4 - Сравнительная характеристика основных глюкортикоидов [8]ПрепаратПериод полужизни, чв плазмеСравнительнаяпротивовоспалительнЭквивалентная доза*, мгТорможени Минералокое секрецииртикоиднаяАКТГактивностьСравнительнаядиабетогенностьПороговая дозасиндромав тканяхая активность8-1212011130Кушинга, мг/сутКороткого действияГидрокортизон1,5Средней продолжительности действияПреднизолон3-418-364540,3410Метилпреднизолон3-418-36544048>536-50300,75350302Длительного действияДексаметазон* Приводятся дозы для перорального приема; при парентеральном введении дозы для разных синтетическихглюкокортикоидов увеличиваются в 4-10 раз.Существуютрекомендациигормональных препаратов споучетомназначениюпероральногоприемафизиологических ритмов выработкиэндогенных гормонов.
В связи с чем, предусмотрен режим введения гормонов вутренние часы - в 6-8 часов, большие дозы предпочтительно делить на дваприема. Первый прием должен составлять 2/3 дозы, второй - 1/3 дозы в полдень[8].В целом сравнение частоты развития нежелательных реакций прииспользовании различных препаратов показывает, что наиболее благоприятнымпрофилем переносимости обладает метилпреднизолон.
Особенно важна егоотносительно более высокая в сравнении с другими препаратами безопасностьпри назначении длительного перорального приема.1.10 Продолжительность гормональной терапииВо всех случаях негативной стороной гормонального лечения являетсязначительный процент рецидивирования заболевания независимо от синдрома[34], [40], [41]. Частота рецидивов после прекращения лечения колеблется вдиапазоне от 30% до 78%, и в основном рецидив происходит в течение 2 месяцевпосле прекращения терапии [42]. Причем более длительные курсы применениягормонов чаще сопровождаются более стойкой ремиссией, нежели короткие. Помнению большинства авторов самый короткий курс гормонального лечения недолжен быть менее 3-х месяцев. После чего проводится оценка эффективности иопределение дальнейшей длительности лечения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
