Диссертация (1174347), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В ходе работы автором осуществлен фармакоэкономический анализэффективности предложенного метода.13Соответсвие диссертации паспорту специальностиНаучные положения диссертации соответствуют паспорту специальности14.01.11 – Нервные болезни.Публикации по теме диссертацииПо теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах,рекомендованных ВАК, одна публикация в зарубежном журнале и один патент наизобретение.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 171 странице.
Включает: введение, обзорлитературы, описание групп и методов исследования, результаты исследования,их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, списоксокращений, список литературы. Текст диссертации иллюстрирован 26 таблицамии 25 рисунками. В список литературы включено 20 отечественных источников и95 зарубежных.14ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1Определение и терминология синдромов с продолженной спайкволновой активностью во снеСиндромыспродолженнойспайк-волновойактивностьювоснепредставляют собой группу эпилепсий, характеризующихся возраст-зависимымначалом, полиморфными приступами, паттерном продолженной спайк-волновойактивности на ЭЭГ и наличием нейрокогнитивного регресса. Несмотря надостаточно продолжительную историю изучения спектра этих состояний насегодняшний день существует много неразрешенных вопросов, начиная оттерминологии, критериев диагноза, этиологии, патогенеза и заканчивая тактикойтерапии.Ключевым понятием спектра состояний, о которых идет речь, являетсяфеномен продолженной спайк-волновой активности («continuous spike and wavesduring sleep» (CSWS)), критерии которого включают:1.Значительную активацию разрядов во время стадии медленного сна (ииногда в стадию быстрого сна) со спайк-волновым индексом составляющим неменее 50%;2.Эпилептиформная активность на ЭЭГ во время бодрствования и снаможет быть фокальной, мультифокальной, унилатеральной, асимметричной илисимметричной билатеральной, а также диффузной;3.Паттерн CSWS может быть продолженным, фрагментированным илипериодическим [96].Спайк-волновой индекс представляет собой количественную оценкучастоты эпилептиформных разрядов, соответствующей морфологии в записиЭЭГ, рассчитанный как процент фазы медленного сна, занятого спайк-волновымикомплексами [9].15В структуре синдромов с CSWS выделяют [94]:-эпилептическуюэнцефалопатиюспродолженнойспайк-волновойактивностью во сне;- синдром Ландау-Клеффнера;- атипичные формы доброкачественных фокальных эпилепсий детства.Классическое определение эпилептической энцефалопатии с электрическимэпилептическим статусом медленного сна (Electrical status epilepticus during sleep(ESES)) дано Patry G.
и Tassinari C.A. и описывает ее как возраст-зависимыйсиндром, отличительными особенностями которого являются:- характерный возраст дебюта (с пиком в 4-5 лет);- полиморфные эпилептические приступы;- типичная картина ЭЭГ, с непрерывными и диффузными разрядами,занимающими не менее 85% медленного сна, которые сохраняются несколькомесяцев или лет;- вариабельный нейропсихологический регресс (снижение IQ, регрессречевого развития, нарушения поведения, моторные нарушения) [106], [88].Для эпилептической энцефалопатии характерна стадийность развитиязаболевания [53], [94]:1.Стадией покоя считается период от рождения до дебюта эпилепсии,когда отсутствует патологическая активность на ЭЭГ;2.Продромальная стадия продолжается от первого приступа до началарегресса навыков, в этот период 80% пациентов имеют не более 2-х типов редкихприступов, а на ЭЭГ регистрируются нечастые комплексы спайк-медленнаяволна;3.Остраястадияначинаетсяснейрокогнитивногорегрессадопрекращения приступов, характерно учащение приступов, появление новыхтипов, плохой контроль приступов на терапии, на ЭЭГ сна - продолженная спайкволновая активность с высоким индексом;164.В резидуальной стадии приступы прекращаются, эпилептиформнаяактивность на ЭЭГ постепенно замещается физиологическими ритмами, потерянавыков останавливается и далее возможно некоторое развитие ребенка.Первоначально для обозначения электрического эпилептического статусамедленного сна употреблялось сокращение ESES, а специфический ЭЭГ паттернпродолженной спайк-волновой активности обозначался аббревиатурой CSWS.
Впоследниегодыграницымеждуэтимипонятиямистерты,онисталивзаимозаменяемы и употребляются как синонимы для круга синдромов,описанных выше [93]. Дискутабельным так же является вопрос величины спайкволнового индекса, влияющего на нейрокогнитивные функции [35]. Имеютсяисследования, доказывающие, что и индекс эпилептиформной активности менее50% может привести к развитию полной клинической картины синдромов,сопровождающихся нейрокогнитивным дефицитом [9]. В литературе описаныслучаи с развернутым симптомокомплексом эпилептической энцефалопатии сCSWS и индексом продолженной спайк-волновой активности от 25% [93].Поэтомувданныймоментбольшинствомавторовиэлектрическийэпилептический статус сна (ESES) и продолженная спайк-волновая активность восне (CSWS) рассматриваются как части одного и того же спектра состояний.
Влитературе можно встретиться с терминологией «ESES/CSWS», что подчеркиваетстертость границ между ними [70].Более редким состоянием является синдром Ландау-Клеффнера. Онхарактеризуется приобретенной сенсорной афазией, продолженной спайкволновой активностью на ЭЭГ в фазу медленного сна, в сочетании сэпилептическими приступами или без них [38].Врядеслучаевдоброкачественныефокальныеэпилепсиидетствахарактеризуются ранним дебютом (до 3-х лет), появлением продолженной спайкволновой активности во сне, учащением приступов, появлением дневныхприступов, развитием постприступного паралича Тодда, плохим контролемприступов на антиэпилептической терапии. Такое явление называется атипичным17течением доброкачественных фокальных эпилепсий детства, оно также относитсяк синдромам с CSWS [23], [90], [73].1.2Эпидемиология синдромов с CSWSТочная распространенность синдромов с CSWS неизвестна.
Это во многомсвязано с ограничением доступности проведения ЭЭГ сна в РФ. По даннымзарубежных источников частота эпилептической энцефалопатии с продолженнойспайк-волновой активностью во сне колеблется в пределах 0,4–1,3% всех случаевэпилепсий у детей [94].Для синдрома Ландау-Клеффнера эпидемиология не установлена. Впопуляции детей Воронежской области (364 150 человек) данный синдромотмечался в 1,6% случаев в группе пациентов с индексом паттернов ДЭРД на ЭЭГболее 30% [4].
Также известно, что у мальчиков эта патология встречается в двараза чаще, чем у девочек [93].Частота атипичных вариантов доброкачественных фокальных эпилепсийсоставляет 1,3%-4,6% случаев [51], [90], [72]. Уровень заболеваемости средимальчиков выше, чем среди девочек, в соотношении 3:2 [108]. Существуютединичные описания развития CSWS у взрослых [30].Отсутствие точных данных по распространенности заболеваний в Россииуказываетнанедостаточнокурабельных состояний.развитуюдиагностикуэтихпотенциально181.3Этиология и патогенез синдромов с продолженной спайкволновой активностью во снеЭтиология синдромов с CSWS изучена недостаточно, примерно в 20% онаостается неясной. Около 33 - 50% случаев эпилептической энцефалопатии сCSWSпогенезусимптоматические[54],[26].Однойизнаиболеераспространенных причин заболевания является перинатальное поражение ЦНС,в частности затрагивающее таламус [67].
Другой этиологический фактор - порокиразвитияголовногомозгаиособеннополимикрогирия[39].Частополимикрогирия является причиной унилатеральной CSWS [53].У пациентов, не имеющих структурного поражения головного мозга,предполагаетсязначительныйвкладгенетическихнарушенийвгенезезаболевания. Крупный метаанализ был представлен в 2018 г. с описанием 151клинического случая [68]. Его целью было выявление всех возможных описанныхмутации, которые ассоциируются с спектром CSWS/ESES/эпилепсия-афазия.
Врезультате сообщено об 11 моногенных мутация в генах: SCN2A (n = 6), SLC9A6(n = 1), ATN1 (денто-рубро-палидо-льюисова атрофия) (N = 1), SRPX2 (N = 1),OPA3 (метилглутаконовая ацидурия) (n = 1), KCNQ2 (n = 2), KCNA2 (n = 5),GRIN2A (n = 34), CNKSR2 (n = 2), SLC6A1 (n = 2) и KCNB1 (n = 5) [64]. Так жеописано 89 вариантов хромосомной патологии, которые связывают со спектромCSWS/ESES/эпилепсия-афазия [68].Существенный вклад в генез синдромов CSWS привносят нарушенияиммунныхмеханизмов.эффективностиЭтотгормональнойвыводтерапииосновывается[93].нафактевысокойПодтверждениемявляетсяобнаружение маркеров воспаления в периферической крови пациентов с CSWS[74].
Исследование сыворотки 11 пациентов с ESES обнаружило повышениеуровня интерлейкинов (от англ. Interleukin, IL) по сравнению с контрольнойгруппой. IL-6 является общим маркером воспаления и секретируется моноцитамии макрофагами при стимуляции иммунного ответа. Предполагается, что IL-619также участвует в генезе эпилептических приступов, поскольку введение IL-6 укрыс вызывало учащение приступов и снижало порог возбудимости [65]. Другиеисследования так же показали повышение уровня IL-6 у людей с различнымиформами эпилепсии [44]. Кроме того, через 6 месяцев после начала гормональнойтерапии уровень IL-6 значительно упал.
Что коррелировало со снижением идексаэпилептической активности и улучшением нейрокогнитивного развития [83].Следовательно, четкая корреляция изменения IL-6 при имунносупрессивнойтерапииявляетсяэпилепсии.Этодоказательствомможетвоспалительногоиспользоватьсядлямеханизмаосуществлениявгенезеконтроляэффективности лечения.Таким образом, существуют разные точки зрения на происхождениесиндромов с CSWS, базирующиеся на фундаментальных исследованиях, однако кобщему мнению ученые до конца не пришли и не определили, что являетсяпервопричиной заболевания.1.4Особенности течения синдромов с CSWSНесмотря на достаточно сходную клиническую картину описанныхсостояний каждое имеет характерные черты.
В том числе отличия существуютмежду структурными формами CSWS и идиопатическими, которые приведены втаблице 1.20Таблица 1 - Особенности синдромов с CSWSХарактеристикаВозрастдебютазаболеванияНаличие приступовМорфологияприступовРаспространенностьактивности на ЭЭГCиндромы c CSWSИдиопатическиеЛандау-Клеффнера2 месяца - 14 лет, пик 4-5лет [26]2-8 лет, пик 3 – 6 лет [85]В 80% случаевВ 70-80% случаев [38]Ночные фациобрахиальныеФокальные моторные без нарушенияприступы и оро-фациальныеосознанности, атипичные абсансы, фокальные савтоматизмы, атипичные абсансы,переходом в билатеральный тонико-клонический,негативный миоклонус, характернофациобрахиальные приступы и оро-фациальныепоявление атонических приступов савтоматизмы. Нетяжелые, редкие и легкопадением.
Тонические приступы -поддаются контролю. Атонические приступы некритерий исключения диагноза [93]характерны [15]Диффузная или региональнаяОдносторонняя или явно латерализованая, вэпилептиформная активность часто сцентро-темпоральных, задне-височных иакцентом в лобной областитеменно-затылочных областях [15]Нейрокогнитивноеразвитие до дебютаСтруктурныепик заболевания с 2-х лет[43]Нет данныхГемиклонические,фокальные с переходом вбилатеральные тоникоклонические и др.Чаще региональнаяпродолженнаяэпилептиформнаяактивностьНаличие когнитивныхНормальное у 2/3 пациентов [93]эпилепсииТаблица 1- продолжение.Нормальное у 100% [101]нарушений до началазаболевания21ХарактеристикаCиндромы c CSWSИдиопатическиеЛандау-Клеффнера5-6 лет [89]Нет данныхВозрастнейрокогнитивногорегрессаНарушения в различных сферах: речьСпектрнейрокогнитивныхнарушений(моторная афазия), интеллект,Слуховая агнозия, с последующим развитиемповедение, внимание, социальныетотальной афазии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
