Диссертация (1174347), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Но впервые было выявлено,что 36% пациентов могут иметь CSWS [27]. Высокой частотой такого сочетанияхарактеризуется и другая дупликация - dup (X)(p11.22-p11.23). У 5 из 9 пациентовс этой хромосомной перестройкой был выявлен электрический эпилептическийстатус медленного сна [33]. К иным хромосомным перестройкам, ответственнымза развитие CSWS относятся: делеция Xp22.12 захватывающая ген CNKSR2 (n=6),делеция 16p13, включающая ген GRIN2A (n=4), дупликация 3q29 (n=11),дупликация 11p13 (n=2), делеция 10q21.3 (n=2), делеция 3q25 (n=2), делеция8p23.3 (n=2) и 9p24,2 (n=2), микродупликация хромосомы 22q11.2(n = 1), в томчисле поломки, захватывающие гены, участвующие в синаптической связи(CNKSR2, SHANK3 и DLG2) иучаствующие в клеточной адгезии (CDH13,CTNNA3, DIAPH3, CDH9, CDH6, KIF26B, CDH4, CNTNAP2, SGCZ, HIPK3, CSTF3и CNTN6) [109], [68].
В нашей выборке одна пациентка с выраженными чертамидизморфизмаимелакрупнуюделециюкороткогоплечаХхромосомы,выявленную при кариотипировании (46, X, del(X)(q26)). У нее отмечалась грубаязадержка писхомоторного и речевого развития, резистентные к терапииэпилептические приступы с возраста 3-х лет. Мультирегиональный паттерн129CSWS обнаружен в 5 лет. Гормональная терапия была проведена в 8 лет ипозволила сократить частоту ежедневных приступов более чем на 50%, но она неповлияла на когнитивное развитие.Проведении сравнительной геномной гибридизации в нашем исследованиипозволило выявить патогенную мутацию в гене ZEB2, ответственная за развитиесиндрома Моват-Вильсона.
В мировой литературе описано всего 5 случаевобнаружения CSWS при синдроме Моват-Вильсона [32]. Данный пациент хорошоотреагировал на пероральную гормональную терапию в виде снижения спайкволнового индекса и снижения частоты в том числе статусных приступов болеечем на 50%, однако глубокий интеллектуальный дефицит, обусловленныйгенетической патологией, закономерно улучшить не удалось. Сочетание CSWS ссиндромальной патологией описано также для синдрома Christianson [57].Недостаточная изученность генетической гетерогенности эпилептическихсиндромов, а также дополнительное влияние на мутации генов – модификаторовсоздают значительные трудности для интерпретации результатов ДНК-анализов.В пример можно привести клинический случай, когда при проведениисеквенированияядернойДНКпациентусатипичнымтечениемдоброкачественной фокальной эпилепсии детства, были найдены ранее неописанные мутации в генах SCN9A, CPA6, SCNM1.
Первые две унаследованы отматери, последняя – от отца. Ген SCN9A – кодирует белки натриевого канала,мутации в нем связаны с фебрильными и афебрильными приступами ифармакорезистентной фокальной эпилепсией. CPA6 ген, кодирующий белкинеионного канала, который отвечает за широкий спектр нейронных функций вголовном мозге. А ген SCNM1 является одним из немногих известных геновмодификаторов натриевого канала, он модифицирует сплайсинг SCN8A, гена,ответственного за развитие эпилептических энцефалопатий [23]. И несмотря нато, что все мутации ранее не были описаны, такое их сочетание несомненносвязано с фенотипом пациента.Исходя из выше сказанного, особенно важным представляется накоплениезнаний по генетике эпилептических синдромов и изучение широкого спектра130фенотипов различных мутаций.
При отсутствии патологии по результатам МРТголовногомозганеобходимопроведениегенетическихисследований,включающих ДНК - анализы: кариотипирование, секвенирование ядерной ДНК исравнительную геномную гибридизацию. Такой путь позволит уточнить природузаболевания большему числу пациентов и вероятно скажется на терапевтическойтактике.Изучение результатов применения антиэпилептической терапии в нашейвыборке показало, что несмотря на лечение приступы сохранялись у 127/141(90%) пациентов.
Наиболее часто назначаемым препаратом являлся вальпроатнатрия притом, что в 40% случаев он неэффективен. У леветирацетамаэффективность еще ниже – он не оказывал эффекта у 44% пациентов. Издоступных в России препаратов наилучших результат достигаетсяиспользованиикомбинированнойтерапиисэтосуксимидом,ноиприоннеэффективен более чем у 30% пациентов. Следует отметить, что по даннымотечественных и зарубежных исследователей наиболее эффективно применениебензодиазепинов, однако в нашей выборке ни один пациент не получалклоназепам, а успешно использовавшийся клобазам не доступен в РФ, и онназначался единичным пациентам по решению врачебного консилиума исогласию родителей пациентов.На втором месте по эффективности послеклобазама оказался перампанел, но выборка была ограничена по количеству (8пациентов получали препарат) и для достоверного суждения о его эффективностинеобходим больший опыт применения при CSWS.
Следовательно, течениесиндромов с CSWS характеризуется резистентностью к АЭП даже в отношениивлияния на эпилептические приступы. А основной цели лечения – снижениеспайк-волнового индекса - удается добиться только у 33% пациентов. То есть нанастоящий момент существует острая необходимость в новых терапевтическихподходах, способных изменить прогноз для пациентов с выше указаннымисиндромами.
Таким подходом и является гормональная терапия. В отделепсихоневрологии и эпилептологии НИКИ Педиатрии для синдромов с CSWS131использовались две схемы назначения гормональной терапии – повторныевысокодозные пятидневные курсы пульс-терапии и пролонгированное назначениеметилпреднизолона после однократного курса пульс-терапии. Обе эти схемыпоказали высокую эффективность в виде снижения частоты приступов у 48% и52% пациентов, купирования у 30% и 30%, снижения спайк-волнового индекса у52% и 63%, улучшения развития у 56% и 50% пролеченных, соответсвенно.
Также отмечена приемлемая переносимость, особенно что касается курса пульстерапии. Закономерно больше побочных эффектов отмечалось при использованиитаблетированного метилпреднизолона, однако не было ни одно случая серъезныхпобочныхэффектов,требующихпрекращениялечения.Сравнениеэффективности этих двух схем не показало статистически достоверной разницыни по одному из вышеприведенных параметров.
Хотя, в целом, результативностьприменения перорального метилпреднизолона была выше, как в отношениивлияния на приступы, так и по снижению спайк-волнового индекса. Уровеньэффективности,полученныйприиспользованииданныхсхемметилпреднизолона, соотвествует результатам зарубежных исследований [28],[40]. Однако, всеми авторами почеркивался высокий уровеньпобочныхэффектов.
На основании сведений о лучшей переносимости инфузионных курсовбыл сделан вывод о возможности повышения безопасности лечения за счетиспользования персонифицированного подхода к гормональной терапии. Этотпринцип лег в основу разработки предложенной схемы дифференцированнойтактики, отталкиваясь от стадии заболевания. Кроме того, необходимостьопределения стадии заболевания обусловлена корреляцией с восприимчивостью клечению в разные периоды. Этот факт важно учитывать при выборе тактикилечения и при проведении анализа сравнительной эффективности различныхметодов терапии [93].Новый подход к назначению гормональной терапии сразу же позволилповысить и эффективность лечения.
Это особенно заметно в отношении курсовпульс-терапии, которые назначались пациентам с более «мягким течением» на 2132стадии заболевания, и уже не применялись без пролонгированного примененияпрепарата у пациентов с 3 стадией заболевания, отличающихся большейрезистентностью. В отношении эпилептических приступов на пульс-терапииэффективность возросла с 78% до 93%, а по снижению спайк-волнового индекса с53% до 60%, в том числе полное подавление эпилептиформной активности с 9%до 20%.Основаная цель лечения синдромов с CSWS – возвращение утраченыхнавыков или остановка текущего регресса, который может выражаться в любомневрологическомдефиците.Поведенческиеипознавательныенарушениявозникают вслед за появлением паттерна CSWS, как правило, спустя 2-3 года отначала приступов, в среднем к возрасту 5-6 лет [81].
У 25% пациентовнейрокогнитивные нарушения являются первым симптомом CSWS, опережаяпоявление приступов [54]. В ряде случаев отмечается бессудорожный вариантCSWS [26], [43]. Нейрокогнитивные нарушения могут иметь тяжелый характер изатрагивать различные сферы [50]. В тоже время, учитывая высокий процентструктурных форм CSWS, только 2/3 пациентов не имеют нарушений впсихоречевомразвитии додебютазаболевания[94].Внашейгруппеобследованных пациентов (n = 163) их доля была меньше, только 46% исходно неимели когнитивных нарушений.
А на момент включения в исследование их числосократилось до 14%. Регресс развития произошел у 51% пациента, получавшихантиэпилептическую терапию, в среднем через 3 года после дебюта приступов.До сих пор не установлен точный патогенез формирования неврологическогодефицита при CSWS. Существует несколько взглядов на этот вопрос. Основныммеханизмомгенезанарушенийразвитиясчитаетсясрывформированиянейрональных сетей, которое приходится на возраст 1-8 лет.
Существованиеэпилептической активности в этот период приводит к безвозвратному нарушениюпроцессов созревания. Кроме того, длительность заболевания определяет степеньневрологического дефицита [97]. Дополнительным фактором формированияневрологическихнарушенийрассматривается«гипотезаингибированиянейрональных сетей» [52]. По результатам ПЭТ 18 пациентов с продолженной133активностью во сне, у 10 отмечалась локальная активация теменно-височнойобласти коры и таламуса при соответствующем снижении метаболизма в лобныхдолях[71].Предполагается,чтодействиеэпилептическойактивностираспространяется шире границ очага, влияя на организацию и созревание посредствам механизма дистанционного торможения [114], [47]. Локальнаяактивация коры оказывает тормозящее действие на подкорковые системывозбуждения, следствием чего является широко распространенное снижениеактивности других регионов [52].
Снижение метаболизма в лобных доляхсвязывают с развитием синдрома гиперактивности и дефицита внимания и другихкогнитивных нарушений [76]. Очень важно, что отмечено исчезновение областейгиперметаболизма после лечения глюкокортикоидами, из чего можно заключить,что локальный гиперметаболизм свидетельствует об активном течении CSWS[71].Таким образом, подтверждено, что эпилептиформная активность являетсяфактором нейрокогнитивных нарушений при синдромах с CSWS [45], [104], [60],[105], [31], [7], [17]. И это еще раз доказывает необходимость как можно раннегоподавленияпатологическойактивностидлявозможностивосстановленияутраченных функций.В нашем исследовании успеха в снижении спайк-волнового индекса удалосьдобиться при использовании обеих схем гормональной терапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
