Диссертация (1174342), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Поэтому феномен ОС следует расценивать как один из патогенетическихмеханизмов в развитии множества заболеваний, в том числе геморрагическогоинсульта.Негативная роль ОС в патогенезе геморрагического инсульта дополняетсятем, что АФК и продукты СРО липидов и белков способны повреждатьнейрональные биомембраны, утяжеляя поражение нервной системы и усиливаястепень выраженности ОС.Процессы ОС, начинаясь с первых минут церебральной сосудистойкатастрофы, сохраняются длительное время, что выступает одной из предпосылокформирования отдаленных последствий инсульта.Таким образом, учитывая вышесказанное, можно выделить первый блокформирования ОС при ГИ, связанный с интенсификацией процессов СРО белкови липидов.241.4.
Анализ активности эндогенной системы антиоксидантнойзащиты в норме и при патологическом процессеПоддержаниестабильногофизиологическоготеченияокислительно-восстановительных реакций с ограничением процессов СРО белков и липидовобеспечивается действием непрерывно функционирующего многоуровневогокомплекса эндогенной системы антиоксидантной защиты [96]. Система АОЗявляется универсальной, обеспечивая баланс между продукцией АФК, свободныхрадикалов и уничтожением их избытка как внутри клетки, так и в плазме, лимфе,спинномозговой и межклеточной жидкостях.
Строгое упорядочивание реакцийСРО обусловлено гармоничным взаимодействием двух важных звеньев АОЗ:ферментативного и неферментативного [29, 48, 58, 107, 134].Ферментативное звено характеризует специфичность действия противсоответствующих определенному ферменту активной формы кислорода, а такжеспецифическаялокализация,преимущественновинтрацеллюлярномпространстве. Для ферментативного звена эндогенной системы АОЗ маркерамиявляются каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза,глутатионредуктаза.Супероксиддисмутаза (СОД) – группа металлоферментов, участвует всинтезе перекиси водорода посредством катализирования реакции дисмутациисупероксидного анион-радикала.
Известно пять изоферментов СОД в зависимостиот йона металла в основе фермента. Наиболее активной считается медь- ицинксодержащая СОД, локализованная в цитозоле[48;150].Перекись водорода как мощный окислитель способна проявлять цито- имембранотоксическое действие, в том числе, инактивировать СОД. Поддержаниенормальногоуровняперекисиводородаобеспечиваетсяработойсубстратиндуцируемых ферментов: каталазой и пероксидазой.Каталаза представляет собой гематинсодержащий энзим, способствующийдеструкции перекиси водорода до воды и молекулярного кислорода.
Ферментимеетвысокуюмолекулярнуюмассу,вследствиечеголокализован,25преимущественно, в митохондриях и эндоплазматическом аппарате клетки.Каталаза, в отличие от других ферментов, реализует двойную функцию –каталазную и пероксидазную в зависимости от содержания перекиси водорода [3;59].В составе пероксидазы на молекулу энзима приходится всего одна гемоваягруппа. Пероксидаза подобно каталазе нейтрализует перекись водорода. Такжеэтот фермент способствует окислению полифенолов, аминов, ненасыщенныхжирных кислот, цитохрома до гидроперекисей и вторичных продуктовсвободнорадикального окисления липидов [48].Пероксидаза,каталаза,исупероксиддисмутазапринадлежатгруппесубстратиндуцируемых ферментов [21; 48; 60].Оченьважнымантиоксидантнаякомпонентомсистемаэндогеннойглутатиона,котораясистемывключаетАОЗвыступаетнепосредственноглутатион и глутион-зависимые ферменты, наиболее значимыми из которыхвыступают глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза [36].Глутатионпероксидаза (ГПО) – энзим, который осуществляет протекцию ототрицательного воздействия свободных радикалов и катализирует переходперекиси водорода до воды и гидроперекисей в гидроксипроизводные, которые впоследующем могут утилизироваться клетками [48; 60].
В настоящее времявыделено пять изоформ селенсодержащей ГПО. Так, например, изофермент ГПО1реализуетантиоксидантныйэффекткакпутемобезвреживанияужеобразовавшихся гидроперекисей липидов, так и нейтрализуя перекись водорода.Глутатионредуктаза (ГРУ) представляет собой часть антиоксидантногокомплекса, содержащего фермент ГПО и глутатион. ГРУ катализирует реакциювосстановления окисленного глутатиона. Биологическая активность энзима прямопропорциональна концентрации восстановленных форм перидиннуклеотидов[109].Всвязисэтим,антиоксидантный комплекс,ферментывкоторомГПО-ГРУформируютцелостныйглутатионпероксидаза расщепляетперекиси, глутатион окисляется, а ГРУ восстанавливает окисленный глутатион,преобразуя его в субстрат для работы ГПО.
Сохранение оптимального баланса26восстановленного и окисленного глутатиона выступает необходимым условиемдля нормального физиологического функционирования клетки [47, 48, 49, 51, 59,96].Другим звеном эндогенной системы АОЗ, лимитирующим процесс СРОлипидов и белков преимущественно на внеклеточном уровне, являетсянеферментативнаячастьАОЗ.ОсновнымимаркерамиАОЗявляютсянизкомолекулярные водорастворимые и гидрофобные соединения, такие как:общие и белковые тиолаы, восстановленный глутатион, антирадикальнаяактивность плазмы крови и витамин Е.Глутатион – серосодержащий пептид, локализуется по большей части вцитозоле, но некоторая его часть транспортируется в митохондрии, пероксисомы,эндоплазматическую сеть.
Глутатион присутствует в организме в двух формах:восстановленной и окисленной. На восстановленную форму приходитсяпримерно 80-95% от суммарного количества. Глутатион принимает участие вметаболизмедисульфидов,переносеаминокислотистабилизациисульфгидрильных белковых остатков в восстановленном состоянии [36, 48, 60].Витамин Е – жирорастворимый витамин, наиболее распространеннойформой которого является альфа-токоферол. Альфа-токоферол, встраиваясь вфосфолипидный бислой, перестраивает и укрепляет слои клеточной мембраны,локально лимитируя свободнорадикальные реакции, защищая жирнокислотныеостатки фосфолипидов, тиоловые группы белков, а также витамин А отокисления. Гидроксильная группа ядра витамина Е способна нейтрализоватьтакие АФК, как синглетный кислород, гидроксильный радикал, перекисьводорода.
Антигипоксантное действие альфа-токоферола дополняется участием всинтезе убихинона, нуклеиновых кислот на стадии транскрипции, цитохромов, атакже иммуномодулирующей функцией в организме. Активное участие всвободнорадикальных реакциях принимает только витамин Е в восстановленнойформе.Окислительнуюаскорбиноваякислотадеструкцию(витаминС),альфа-токоферолакотораянаходитсяпредотвращаетвсинергичномвзаимодействии с витамином Е.
Существование витамина Е в двух формах27следует расценивать как своеобразный механизм регуляции интенсификациипроцессов СРО липидов и белков [48, 49, 59].Компоненты антиоксидантной системы многообразны и включают такиесоединения как билирубин, мочевую кислоту, мелатонин, цистеин, карнозин.Очень важной составной частью неферментативного звена АОЗ являютсябелоксодержащие антиоксиданты, представленныеобщими, белковыми инебелковыми тиолами, альбумином и так называемыми белками «острой фазы».Сульфгидрильные группы белковых тиолов инактивируют свободные радикалы иАФК, поддерживая окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках.Таким образом, поддержание в организме реакций СРО на стабильном, врамках физиологической нормы, уровне осуществляется за счет гармоничноговзаимодействия комплекса антиоксидантных механизмов [48; 59].При развитии любого патологического процесса,геморрагическом инсульте,формируетсяв том числе и прифункциональныйдисбалансвферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы АОЗ, котораяв результате этого не способна ограничивать действие активных форм кислорода,свободных радикалов и стабилизировать параметры продуктов СРО белков илипидов.
В свою очередь это создает условия для формирования второго блока вразвитииОС,заключающегосявдисбалансеферментативногоинеферментативного звеньев эндогенной системы АОЗ.1.5. Феномен окислительного стресса в патогенезецереброваскулярных заболеванийКак уже было сказано ранее, избыточная генерация активных формкислорода и свободных радикалов в условиях нарушения сбалансированнойработы эндогенной системы АОЗ приводит к развитию такого состояния как«окислительный стресс».
Причинами ОС могут выступать как экзогенныефакторы (физические, химические, инфекции, интоксикации, хронические28стрессовые ситуации), так и эндогенные, связанные с воспалительнымизаболеваниями, метаболическими нарушениями, старением организма [20, 21].Любой патологический процесс в организме формирует благоприятныеусловия для интенсификации СРО с генерацией избыточных концентраций АФКи свободных радикалов, приводящий к окислению биомолекул и инактивациимногих энзимов. Это вызывает дисфункцию на клеточном, тканевом уровнях, атакже способствует гибели клеток [51, 62].
Поэтому в развитии множествазаболеваний, в том числе и болезней нервной системы, ОС выступает важнойпатогенетической составляющей.Особенности строения головного мозга обуславливают его высокуюподверженностькнегативномувоздействиюОС.Клеточныемембраныстановятся субстратом для окисления ввиду весомой доли полиненасыщенныхжирных кислот в их составе. Также гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)блокирует проникновение натуральных антиоксидантов, таких как витамин А и Е,а ферментативное звено в церебральных структурах представлено лимитировано[43].Хроническоеиостроенарушениемозговогокровообращениясопровождается гипоксией мозга, вследствие которой активируются процессыгликолиза,приводящиенейромедиаторы(вкизменениюособенностиобменанейротрансмиттеров,возбуждающие,такиекакаглутамат),синтезирующиеся из-за реперфузионных нарушений, усиливают ОС, становясьгенераторомсвободныхрадикаловиизменяярНсредывследствиевысвобождения металлов-прооксидантов, катализирующих свободнорадикальныереакции.
Медиаторы воспаления (цитокины, лейкотриены, простагландины),накапливающиеся в нервной системе вследствие повреждения нейроглии,провоцируют образование АФК и АФА и служат причиной дисфункции ГЭБ, чтосопровождается проникновением нейротоксинов [20, 73].Изучение дизрегуляции обменных процессов в организме при церебральноминсульте не перестает быть актуальным в течение многих лет, так как процессамСРО принадлежит первостепенная роль в метаболизме клеток, тканей, органов и29всего организма в целом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
