Диссертация (1174322), страница 7
Текст из файла (страница 7)
К этому гену сходятся разнообразные сигналы о состоянииклетки и ее генетического материала. В ответ на различные повреждающие,стрессорные и нормальные регуляторные воздействия активированный ген р53взаимодействует со своими мишенями и таким образом осуществляет контрольапоптоза,продвижениеклетокпоциклу,стабильностьгенома,морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. Белок р53 подавляеттранскрипцию гена Вcl-2 (антионкоген, белок гена-супрессора опухолевогороста). Мутантные ген и белок р53 могут непосредственно препятствоватьрепарации ДНК и увеличивать толерантность к повреждениям, что приводит кпролиферации ДНК поврежденных клеток и накоплению цитогенетического пулаонкогенного потенциала. Выраженность экспрессии белка р53, обусловленнаямутацией этого гена, увеличивается в очагах дисплазии и опухолях по сравнению33с нормальными тканями.
Поэтому, по уровню экспрессии белка р53 (выявляемогоиммуногистохимическим методом с помощью антител, связывающих какмутантную, так и немутантную формы белка) судят о наличии или отсутствиимутаций данного гена. В настоящий момент известно, что более 50%злокачественных опухолей имеют мутации гена р53 [85, 96].Молекулярно-биологическими показателями процессов пролиферации иапоптоза являются белки Ki-67 и Bcl-2, соответственно.Ki-67 представляет собой негистоновый ядерный белок содержащий двемолекулы с весом 345 и 395 кДа.
Экспрессия Кi-67 позволяет выделитьпролиферирующие клетки находящиеся в поздней G1, S, M и G2 фазахклеточного цикла, кроме G0 и ранней G1 фаз, поскольку в течение 60-90 минутпослемитозаэтотбелокразрушается.Прииммуногистохимическихисследованиях, доля клеток с положительным ядерным окрашиванием для Ki-67,указывает на степень выраженности пролиферации, часто используется дляоценки митотического индекса и для классификации опухолей.
В агрессивныхопухолях этот показатель высокий, что является фактором неблагоприятногопрогноза [52, 177]. Уровень Ki-67 в эндометрии и очагах эндометриоза подверженизменениям в зависимости от фазы менструального цикла. В ряде работпродемонстрировано, что в эутопическом эндометрии у больных эндометриозоми в очагах эндометриоза экспрессия Ki-67 повышена, однако в другихисследованиях его гиперэкспрессия не подтверждена [3].Вcl-2 - митохондриальный онкопротеин, ингибитор апоптоза, членсемейства Вcl-2 (B-cell lymphoma 2).В процессе регулирования клеточной гибели условно можно выделитьнесколько фаз: инициацию апоптоза, проведение сигнала, активацию каспаз,эндонуклеаз и специфическую деградацию ДНК, в результате чего наступаетгибель клетки.
Фаза этапа деградации ДНК является терминальной стадией иконтролируется белками семейства Bcl-2, производных одноименных генов.Белки этого семейства относятся как к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-xs,Bik, Bid, Bak), так и – ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL). Отмечается зависимость34уровня экспрессии Вcl-2 от фазы менструального цикла. Вcl-2 экспрессируется вжелезах эндометрия только в пролиферативную и раннюю секреторную фазы. Вбольшинстве исследований показано, что экспрессия Bcl-2 в очагах эндометриозаповышена, а апоптоз снижен, однако имеются и противоположные данные [6,180].Ядерный фактор гепатоцитов-1beta (HNF-1beta или HNF-1β) – белок изсуперсемейства транскрипционных факторов, связывающийся с ДНК в виде гомоили гетеродимера, в норме участвует в эмбриогененезе печени, почек,поджелудочной железы и Мюллеровых протоков [29, 47, 79].
Помимо этого, этотбелок служит регулятором гомеостаза глюкозы. Мутации кодирующего его генаTCF2 обнаружены при поликистозе почек, семейной форме сахарного диабетавторого типа, а также ряде опухолей (яичников, эндометрия, предстательнойжелезы, почек) [133].HNF-1β является специфическим иммуногистохимическим (ИГХ) маркеромсветлоклеточных опухолей яичников, которые наиболее часто ассоциированы сЭЯ, а также эндометрия, поскольку другие опухоли яичников и эндометрия HNF1β не экспрессируют, что подтверждает различный патогенез развития РЯ [22,107, 131, 155, 159].
Гиперэкспрессия HNF-1β в светлоклеточных опухолях лежит воснове их резистентности к химиотерапии [22, 54, 76, 107, 131, 155, 159].Гиперэкспрессия данного белка в эндометриоидных клетках изменяет ихморфологию, способствуя образованию многоядерных клеток. Сохранениевысокой экспрессии HNF-1β в данных клетках может играть существенную роль впатогенезе развития светлоклеточного РЯ из эндометриоза [38].HNF-1βизменяетвнутриклеточныйметаболизмусиливаяаэробныйгликолиз. Это повышает выживаемость клеток в стрессовых ситуациях(например, при гипоксии или действии химиореагентов) за счет сниженияактивных форм кислорода в связи с метаболическими изменениями (переход отокислительного фосфорилирования к гликолизу и увеличение внутриклеточногоантиоксиданта глутатиона).35Таким образом, предполагается, что активация HNF-1β «стрессовым»микроокружениемэндометриоиднойкистыспособствуетвыживаниюэпителиальных клеток, которые приводят к возникновению светлоклеточнойкарциномы химиорезистентного типа РЯ [22].Выявлено, что однонуклеотидный полимофризм rs11651755 в HNF-1βучаствует в патогенезе развития светлоклеточного РЯ и является этиологическимфактором развития эндометриоза, что подтверждает гипотезу вовлечения HNF-1βв патогенез развития светлоклеточного РЯ даже до развития эндометриоза [38].Таким образом, можно предположить, что HNF-1β участвует в патогенезеРЯ включая патогенез развития эндометриоза как промежуточной стадииразвития РЯ.
Необходимы дальнейшие исследования для четкого пониманияпатогенеза развития эндометриоза.36ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯВработепроанализированыисторииболезней147пациентоксэндометриозом яичников и 28 пациенток с аденокарциномами яичников наосновании архивного материала ГБУЗ ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ (главныйврач – д.м.н.
А.Р. Габриелян) и ГБУЗ ГКБ им. братьев Бахрушиных ДЗМ (главныйврач – д.м.н. С.А. Фурсов) за 2014-2016 гг.. Исследование выполнено на кафедреакушерства и гинекологии лечебного факультета (заведующий кафедрой – д.м.н.,профессор С.А. Леваков), морфологическое исследование проводилось накафедре патологической анатомии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. ЕвдокимоваМинздрава России (заведующий кафедрой – д.м.н., профессор О.В. Зайратьянц) ив патолого-анатомическом отделении ФГБУ «Национальный медицинскийисследовательский центр хирургии им. А.В.
Вишневского» Минздрава России(заведующий отделением – к.м.н. Д.В. Калинин) в 2015-2018 гг..2.1 Клиническая характеристика обследуемых пациенток сэндометриозом яичниковГруппу из 147 обследуемых составили пациентки с выявленнымиэндометридными кистами яичников и последующим оперативным лечением.Критериями отбора историй болезни были:1. Репродуктивный возраст пациентов (от 18 до 45 лет);2.
Установленный диагноз эндометриоза яичников, рецидивирующегоэндометриоза яичников.Критериями исключения историй болезни из исследования были:1.Возраст менее 18 лет и старше 45 лет;2.Пациентки с подтвержденной беременностью или на фоне лактации;3. Наличиесопутствующейпатологии,котораябудетявлятьсяпротивопоказанием к назначению гормональной терапии (острый тромбофлебит,венозная тромбоэмболия в настоящее время, ишемическая болезнь сердца,инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака в настоящее времяили в анамнезе, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями в настоящее37время или в анамнезе, тяжелые заболевания печени или опухоли печени внастоящеевремяиливанамнезе,выявленныеилиподозреваемыегормонозависимые опухоли, в том числе рак молочной железы, влагалищныекровотечения неясного генеза, холестатическая желтуха беременных в анамнезе,повышенная чувствительность к активным веществам или к любому извспомогательных веществ препарата, непереносимость галактозы, дефицитлактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция).4.
Сопутствующие онкологические заболевания.При анализе историй болезни данной группы женщин учитывался:1. Возраст пациенток;2. Жалобы при поступлении и их длительность;3. Анамнестическиеданные(наследственность,акушерско-гинекологический анамнез, соматические заболевания);4.Наличие в анамнезе рецидивирующей формы эндометриоза яичников спроведенным лечением (хирургическим или медикаментозным);5. Результаты инструментальных и лабораторных методов обследования,проведенные в условиях женских консультаций, в целях обследования пациентокдля поступления на оперативное лечение;6.
Рекомендацииилиназначениемедикаментозноголеченияпослепроведения оперативного лечения;7. Результаты гистологического исследования фрагментов ткани яичников,полученных в результате выполнения оперативного лечения.2.2 Клиническая характеристика пациенток с аденокарциномамияичниковГруппа из 28 пациенток с аденокарциномами яичников была разделена на 4подгруппы, каждая из которых включает 7 наблюденийсветлоклеточнаяаденокарцинома,аденокарцинома,подгруппа3подгруппа-2-(подгруппа 1 эндометриоиднаявысокодифференцированнаяаденокарцинома, подгруппа 4 - муцинозная аденокарцинома).серозная38Критериями отбора историй болезни были:1. Злокачественныеэпителиальныеопухолияичниковподаннымгистологического исследования.Критериями исключения историй болезни были:1.
Смешанный вариант рака яичников по данным гистологическогоисследования;2. Наличие других онкологических заболеваний.При анализе историй болезни данной группы женщин учитывался:1. Возраст пациенток;2. Жалобы при поступлении;3. Анамнестическиеданные(наследственность,акушерско-гинекологический анамнез, соматические заболевания);4. Наличие в анамнезе эндометриоза яичников с проведенным лечением(хирургическим или медикаментозным);5. Результаты функциональных и лабораторных методов обследования,проведенные в условиях стационаров, в целях постановки диагноза;6. Объем проведенного оперативного лечения;7.
Результатыгистологическогоисследованиятканияичников,полученных в результате выполнения оперативного лечения.2.3 Специальные методы исследованияВ исследование было включено: 147 фрагментов ткани яичников,полученных в результате резекции яичников по причине эндометриоза, взятые изархива парафиновых блоков биопсийного и операционного материала и 8фрагментов аденокарцином яичников полученных в результате аднексэктомии (2случая светлоклеточных, 2 - высокодифференцированных серозных, 2 эндометриоидныхморфологическоеи2-исследованиемуцинозныхвключалоаденокарцином).всебяПроведенноеследующиегистологический, иммуноморфологический и морфометрический методы.методы:392.3.1 Гистологическое исследованиеВ ходе проведения гистологического исследования из 147 изученныхнаблюдений было отобрано 78 наблюдений исходя из качества гистологическихсрезов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
