Диссертация (1174322), страница 6
Текст из файла (страница 6)
При отмене терапии риск рецидива достигает20% в течение 1 года и значительно не отличается от тех пациенток, которые неполучали медикаментозную терапию [136].Эффективность прогестагенов (ПГ) (диеногест, норэтиндрон ацетат,медроксипрогестерон ацетат, левоноргестерел) схожа с аГнРГ, при этом они невызываютсниженияПродолжительностьминеральнойтерапевтическогоплотностиэффектакостнойтканиобеспечивает(МПКТ).длительноеприменение.Левоноргестрелвсоставевнутриматочнойсистемы(ВМС)такжеэффективен в отношении снижения болевой симптоматики и уменьшенияэндометриоидных очагов, особенно в ректовагинальной области.
Однако, FDA неодобрило назначение левоноргестрела в составе ВМС для лечения эндометриозассоциированной боли [16, 172, 173].Ингибиторы ароматазы (ИА) (летрозол, анастрозол и другие) уменьшаютпродукцию эстрогенов через подавление ароматазы Р450. Этот ферменткатализирует превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол,которые гиперэкспрессируется в эутопическом и эктопическом эндометрии упациенток с эндометриозом [60, 142]. ИА снижают интенсивность тазовой болии/или оказывают эффект на размер эндометриоидных очагов. В сочетании спрогестагенами, КОК или аГнРГ ИА уменьшают интенсивность эндометриозассоциированной тазовой боли. Комбинация ИА и аГнРГ, по результатамрандомизированного исследования, является более эффективной в уменьшенииболевой симптоматики, чем назначение только аГнРГ, а также может28способствовать уменьшению размера эндометриомы перед проведением циклаэкстракорпоральногооплодотворения/интрацитоплазматическойинъекциисперматозоида (ИКСИ) [104, 142].
Комбинация ИА с ПГ уменьшает размерыэндометриомы на 50%, интенсивность тазовой боли (дисменоррею, диспареунию)в течение 3 месяцев лечения [17]. Данная терапия не способствует полнойэлиминации эндометриоидных очагов и не предотвращает рецидива клиническойкартины после отмены лечения. Наличие побочных эффектов (артралгия,миалгия, уменьшение МПКТ и других) не позволяет длительно использоватьданный вариант лечения [60].Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) проявляютсебя как агонисты эстрогеновых рецепторов (ЭР) в костной ткани и какантагонисты ЭР в матке и в молочных железах.
Базодоксифен может бытьэффективнымкандидатомвлеченииэндометриозапосколькуобладаетэндометрийспецифичным антагонизмом к ЭР [97], TZE-5323 уменьшает размерыэндометриоидных очагов без снижения МПКТ. Ралоксифен также вызываетзначительную регрессию эндометриоидных очагов, однако рецидив болевойсимптоматики при его применении наступает раньше, чем в группе контроля.СМЭР имеют побочные эффекты, связанные с увеличением частоты венозныхтромбоэмболических осложнений и риска инсульта [142].
Следует отметить, чтобольшинство результатов по данной группе препаратов были получены наживотных моделях, в связи с чем необходимы дальнейшие рандомизированныеклинические исследования для возможности использования СМЭР в качествеальтернативного метода лечения эндометриоза.Селективныемодуляторыпрогестероновыхрецепторов(СМПР)(мифепристон и другие) являются антагонистами эстрогенных эффектов вэндометрии, индуцируют атрофию эндометрия, аменорею и уменьшают размерыочаговэндометриоза[142,154].Азоприснилподавляетпролиферациюэндометрия, индуцирует аменорею, уменьшает эндометриоз-аасоциированнуюболь и дисменорею [45].
Однако, необходимы дальнейшие исследования, которые29быподтверждалибезопасностьиспользованияСМРПупациентоксэндометриозом [154].Даназол является производным 17-альфаэтинилтестостерона и ингибируетподъем ЛГ и стероидогенез, что приводит к возникновению таких побочныхэффектов как гирсутизм, акне, увеличение веса, снижение тембра голоса,повышение индекса атерогенности. По сравнению с плацебо, даназол являетсяболее эффективным в уменьшении болевой симптоматики, что сопоставимо саГнРГ, однако данный препарат не подходит для длительного применения в связис побочными эффектами [136, 173].Гестринон (антипрогестагенный стероид) используется в Европе длялечения эндометриоза и не используется в США.
Данный препарат показалэффективность сопоставимую с даназолом и аГнРГ, однако он имеет андрогенныеи антиэстрогенные вторичные эффекты [34].В лечении эндометриоз-ассоциированной тазовой боли также могутиспользоваться препараты из группы антагонистов ГнРГ. В настоящее времяданная группа препаратов применяется редко в связи наличием выраженныхпобочныхэффектовинеобходимостьюдальнейшегоподтвержденияихэффективности и безопасности их применения в клинической практике [181].Использование иммуномодуляторов, по данным ряда исследований,например,внутрибрюшноевведениеинтерферона-α2bпосравнениюсфизиологическим раствором, способствует низкому уровню рецидивов в течение21 месяца после оперативного лечения. Пациенты, проходившие лечение аГнРГ всравнении с плацебо после введения интерлейкина-12 в очаг эндометриозаяичников имели более длительный период до возникновения рецидива.
Схожийуровень болевых ощущений, размера очагов и состояния тазовой брюшины был уженщин после 3 месяцев лечения инфликсимабом (ингибитор фактора некрозаопухоли альфа) по сравнению с плацебо [95, 173].Препаратыизгруппыстимуляторовγ–рецепторов,активируемыхпероксисомными пролифераторами (PPaRγ): пиоглитазон, циглитазон и другие,30были исследованы на животных моделях и уменьшали площадь и объемэндометриоидных очагов по сравнению с плацебо [181].Применениеантиангиогенныхпрепаратовимелатонинанаэкспериментальных моделях показало регрессию и атрофию эндометриоидныхочагов. Актуальным является дальнейшее проведение крупных исследований дляполучения данных об эффективности и безопасности их использования вклинической практике [181].Таким образом, использование хирургического метода лечения совместно смедикаментозной терапией эффективно уменьшает симптомы эндометриоза в80% наблюдений в течение 1 года.
После отмены терапии каждый последующийгод у 10% пациентов возрастает риск рецидива симптомов. После 5 лет у 50% иболее появляются рецидивы заболевания и клиническая симптоматика, которыемогут привести к необходимости назначения повторного лечения [19].1.5Возможность злокачественной трансформации эндометриозаяичниковО злокачественной трансформации эндометриоза впервые сообщалось ещев 1925 году Джоном Сэпсоном, который описал в теории прогрессированиеэндометриоза до развития злокачественного образования без возможностиидентификации промежуточных этапов озлокачествления [72, 82]. С тех пор вряде случаев гистологи описывали так называемый атипичный эндометриоз спризнаками, которые не являются ни полностью доброкачественными, низлокачественными [176].На сегодняшний день вероятность неопластической трансформации ЭЯ иразвития ассоциированных с ним опухолей яичников остается предметомдискуссий. Оценка эндометриоза как неопластического процесса актуальна всвязи с гистопатологическими, молекулярными и геномными сходствами междуэндометриозом и РЯ.
При эндометриозе наблюдают наличие локальных иотдаленных очагов, возможность инвазии других тканей с последующимповреждениеморганов-мишеней,способностькрецидивированию,31нерегулируемую клеточную пролиферацию и наличие эстроген-зависимого роста,что соответствует некоторым характеристикам злокачественного процесса [18, 28,64, 91, 129, 176]].Показано, что среди пациенток с эндометриозом эндометриозассоциированный рак яичников развивается от 0,3% до 1,6% случаев (чаще всегоэндометриоидныйисветлоклеточныйРЯ)[98,176].Придлительносуществующем эндометриозе развитие РЯ составляет 2,23% наблюдений, а поданным других исследований достигает 2,5% [111, 131, 176].Эпидемиологические,гистологическиеимолекулярныеданныесвидетельствуют и том, что эндометриоз может быть предшественником развитияспецифических типов рака яичника [111, 131, 176]..
По данным рядаисследований светлоклеточная карцинома развивается в 39,2% наблюдений, в21,2% - эндометриоидная опухоль яичников, в 3.3% - серозная и в 3% муцинозная опухоль яичника. Таким образом, эндометриоз яичников связан сповышенным риском развития эпителиального рака яичников, а именносветлоклеточного типа РЯ [120, 131].При морфологическом рассмотрении ЭЯ в 12,1% наблюдений выявляютсяфокусы метаплазии эпителия очагов эндометриоза, в 9,4% - гиперплазия, в 5,9% атипия, а у 4,1% таких больных диагностируют рак яичников [137]. По даннымдругих авторов, частота обнаружения фокусов атипии эпителия в очагах ЭЯдостигает 35-80% [122, 125].С учетом классификации эпителиальных цитоплазматических изменений(вариантов метаплазии) эндометрия выделяют:Из•плоскоклеточную метаплазию (типичная, морулярная, сочетанная).нееможетразвиватьсяинтраэпителиальнаянеоплазия,редко–плоскоклеточный рак;•муцинозную (эндоцервикальный эпителий);•цилиарную (мерцательно-клеточная, тубарная);•светлоклеточную (клетки с гликогеном) – при сочетании сфеноменом Ариас-Стелла при беременности необходимо дифференцировать сосветлоклеточной аденокарциномой;32•при появлении клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой»необходимо дифференцировать со светлоклеточной аденокарциномой;•эозинофильную (оксифильную, онкоцитарную);•папиллярнуюсинцитиальнуюповерхностнуюметаплазию(необходимо дифференцировать с папиллярной и серозной аденокарциномой);•феномен Ариас-Стеллы (сочетается с децидуальной трансформациейстромы, обнаруживается при беременности и гормональной терапии);•гиперпластическуюпапиллярнуюпролиферациюэпителия(определяется в постменопаузе, в полипах эндометрия).Неотрансформация ЭЯ может быть связана с генетическими мутациями вгенах ARID1A и последующей потерей экспрессии BAF250a, PIK3CA и PTEN, атакже с высокой концентрацией эстрогенов [176].
Генетическим мутациям излокачественнойпрогрессииЭЯможеттакжеспособствоватьразвитиеокислительного стресса благодаря воздействию гемосидерина, образующегося всодержимом эндометриоидных очагов. Для серозных опухолей характернамутация гена р53, для эндометриоидных – β-катенина и PTEN, для муцинозных –K-ras [159].Ген р53 является одним из центральных регуляторов баланса пролиферациии апоптоза клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
