Диссертация (1174314), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Одним из представителей надсемействацитохромов Р450 является фермент ароматаза (СYP19), катализирующий реакции,определяющие локальный уровень эстрогенов. Таким образом, еще одной изпричинлокальнойгипергормонемииможетявлятьсяизменениеуровняароматазной активности, поскольку именно ароматазой определяется скоростьлимитирующий процесс конверсии андростендиона и тестостерона в эстрон [59].Данная гипотеза нашла свое подтверждение в работах многих исследователей,изучавших экспрессию и накопление продукта реакции Р450 в эутопическом иэктопическом эндометрии. Все авторы сходятся во мнении, что высокий уровеньароматазной активности играет критическую роль в патогенезе эндометриоза[125; 70], тем более что в физиологических условиях экспрессия ароматазы вэндометрии не выявляется [4; 65].
В работе М.М. Соновой (2009) [86] показанаположительная корреляционная связь экспрессии ароматазы в эктопическомэндометрии с болевым синдромом, воспалительными заболеваниями и тяжелымистадиями эндометриоза, что, по мнению автора, позволяет использовать детекциюданного фермента в качестве дополнительного диагностического теста, критерияпрогноза течения заболевания, а также выйти на новый уровень внедренияпрепаратов таргетной терапии - ингибиторов ароматазы в лечении даннойпатологии.
Наряду с этим, в исследованииH.Jr. Maia с соавт. (2012) [205]доказано, что, независимо от наличия эндометриоза, высокий уровень экспрессииароматазы в эутопическом эндометрии ассоциируется с дисменореей ибесплодием.Какизвестно,экспрессияароматазывэндометриоидныхклеткахиндуцируется простагландином Е2 (PGЕ2); тогда как эстрадиол стимулирует18активность циклооксигеназы 2 типа (COX-2), которая, в свою очередь,увеличивает уровень PGЕ2 [128; 261]. Повышенная экспрессия COX-2 ипродукция PGЕ2 в эндометриоидных эпителиальных и стромальных клеткахрегулирует их выживаемость, миграцию и способность к инвазии [109].Существуют также данные, доказывающие существование положительнойкорреляции между уровнем экспрессии мРНК COX-2 в эутопическом эндометрииитканяхяичников, значением СА-125сыворотки кровиидиаметромэндометриомы [139].Реализация эффектов половых стероидных гормонов на ткань эндометрия вомногом определяется уровнем экспрессии и локализацией эстрогеновых (ER) ипрогестероновых (PR) рецепторов [68; 61].
В настоящее время интенсивноеизучение особенностей механизмов реализации эстрогеновых эффектов внормальных и опухолевых тканях позволило объяснить, почему эстрогены поразному действуют на различные клетки. Установлено, что существуют двагенетически различных типа рецепторов к эстрогенам (ER), состоящим изкомбинаций ERα и ERβ, формирующих гомо- или гетерорецепторы. Оба типаэстрогеновых рецепторов принадлежат к суперсемейству стероидных рецепторов,ихаминокислотныепоследовательностисодержатдваразличныхтрансактивационных домена, спецификой активации которых объясняетсяразличие взаимодействия ER с транскрипционным аппаратом и спецификаэстрогеновых сигнальных каскадов на различных типах клеток [207; 127].
Крометого, в клетках имеются разные кофакторы ER, в связи с чем на одних клеткахэстрогены могут действовать как агонисты рецепторов, а на других – какантагонисты [49].При изучении локализации различных типов ER в матке выявленавыраженная иммуногистохимическая (ИГХ) реакция с ERα в строме иэпителиальном компоненте эндометрия, тогда как ИГХ реакция с ERβ былакрайне слабой, что свидетельствует о преимущественной экспрессии инакоплении ERα, обладающих наибольшей пролиферативной активностью испособностью индуцировать экспрессию PR [227; 125]. Относительно функции19ERβ в эутопическом эндометрии существуют данные о его участии в регуляцииэкспрессии ERα с подавлением воспалительных и пролиферативных эффектовпоследнего [46; 60; 165; 286]. В связи с этим изучению экспрессии и накоплениюER обоих типов в эндометриоидных очагах посвящены исследования последнихлет [288; 266].
Согласно данным, полученным S.E. Bulun с соавт. (2010) [127]уровни экспрессии и накопления ERα и ERβ в эндометрии и эндометриоидныхочагах имеют существенные различия: методом ПЦР в режиме реального времени(RT-PCR) установлено, что экспрессия мРНК ERα в 7 раз ниже, а экспрессиямРНК ERβ – в 34 раза выше в эндометриоидных стромальных клетках, посравнению с эутопическим эндометрием. Данные об уровнях накопленияпротеинов ERα и ERβ соответствовали результатам RT-PCR.
В то время какдругими исследователями получены данные об относительном преобладаниимРНК ERα в нормальном, эутопическом и эктопическом эндометрии в очагахнаружного генитального эндометриоза, несмотря на увеличение экспрессии ERβ,в отличие от эндометриом, в которых соотношение ERβ/ERα было равным6,2 ± 2,4 [125]. Полученные результаты RT-PCR были подтверждены при ИГХисследовании, в результате которого выявлено интенсивное окрашивание с ERβ вэндометриомах. Были обнаружены слабые ИГХ реакции с ERβ в образцах очаговперитонеального эндометриоза с локализацией белка в эндотелиальных клеткахкровеносных сосудов. Интересным является тот факт, что аналогичная ИГХкартина отмечалась в визуально неизмененных образцах брюшины пациенток безкаких-либо признаков эндометриоза.
По мнению Е. Trukhacheva с соавт. (2009)[266] снижение активности ERα в стромальных клетках эндометриоидныхгетеротопий является следствием крайне высокого уровня ERβ, способныхвзаимодействовать с их промоутерной зоной. Авторами были полученыубедительные данные, свидетельствующие о том, что ERβ не только регулируетэкспрессию и накопление ERα в эндометриоидных стромальных клетках, но иоказывает влияние на клеточный цикл, увеличивает скорость пролиферации испособствует их распространению.
В связи с этим, ERβ представляет интерес в20качестветерапевтическоймишениприэндометриозе,и,следовательно,дальнейшие исследования в этой области являются перспективными.Считается, что именно уровень экспрессии ERα является критическим дляэстрадиол-зависимой индукции PR в стромальных клетках эндометрия [68; 60;125]. Исходя из вышеизложенного, изменение уровня экспрессии и накопленияERα с нарушением соотношения ERβ/ERα может являться одной из причинснижения экспрессии PR при эндометриозе с развитием резистентности кпрогестерону.Аналогично различным типам рецепторов эстрогенов, PR существуют втрех основных изоформах, кодируемых одним геном, – PR-А, PR-В и PR-С. PR-Аотличается от PR-В отсутствием одного из трех активирующих транскрипциюдоменов, PR-С является «усеченной» формой PR с наиболее низкой молекулярноймассой [215; 216; 125].
Следует отметить, что большинство исследованийэкспрессии PR в эндометрии как в норме, так и при его патологии, посвящено PRА и PR-В изоформам.Анализ прогестерон-зависимых функций изоформ PR показал, чтоэкспрессия PR-A связана с антипролиферативным эффектом, ингибированиемэстрогениндуцированной гиперплазии, а также играет решающую роль вдецидуализации стромы и других, ассоциированных с имплантацией, ответах напрогестерон. В противоположность PR-A, изолированная экспрессия изоформы Bрецепторовпрогестеронаприводиткпрогестеронзависимойиндукциипролиферативной активности эпителиальных клеток матки. Кроме того, PR-Aобладает способностью нивелировать избыточный пролиферативный эффектPR-B [61; 219; 293; 217]. Считается, что большинство PR-положительных клетокэкспрессируютPR-AиPR-Bвэквивалентныхколичествах;клетки,экспрессирующие только одну из изоформ PR встречаются редко [215; 216].Данные литературы относительно исследований экспрессии PR-A и PR-В приэндометриозе противоречивы.
Однако в большинстве исследований последних летпредставлены результаты, по данным которых дефект в сигнальной системепрогестерона в эндометриоидных тканях связан со снижением, вплоть до полного21отсутствия, экспрессии рецептора PR-B в сочетании с низким уровнем экспрессииPR-А [106; 125; 127; 167]. Таким образом, характерной особенностьюрецепторного профиля в эндометриомах является наличие высокого уровня PR-Cнаряду с крайне низким значением PR-B.При изучении внутриядерной локализации прогестероновых рецепторовустановлено, что PR по-разному распределяются в ядрах клеток эутопическогоэндометрия.
Свободные и связанные PR имеют специфическую внутриядернуюлокализацию: свободные рецепторы равномерно распределены внутри ядра, тогдакак активированные связанные PR формируют агрегаты и располагаются в ядрахклеток в виде точечных фокусов [156]. Внутриядерные агрегации компонентов PRрассматриваются в качестве транскрипционных комплексов, формированиекоторых необходимо для реализации эффекта прогестерона в эндометрии [105].Следует отметить, что в стенках капсулы эндометриом накопление белка PR-A поданным ИГХ практически полностью отсутствует, иммунное окрашивание с PR-Bобнаруживается и в эпителиальных и стромальных клетках [125].В настоящее время идентифицированы несколько мембранных рецепторовпрогестерона, наиболее изученными из которых являются два типа: mPR иPGMRC1. Доказано, что данные типы рецепторов оказывают независимые оттранскрипции эффекты на клетки-мишени, в том числе в тканях женскихрепродуктивных органов и в иммунной системе [90; 228].
PGRmC1 выступает вкачестве положительного регулятора цитохромов, так как имеет в своей структурепоследовательность аминокислот, отвечающих за связывание с даннымиферментами. В результате, связываясь с Cyp51, Cyp3A4, Cyp7A1 и Cyp21A2/21,PGRmC1 оказывает влияние на синтез желчных кислот, холестерина, а также наметаболизм гормонов и лекарственных средств. Кроме того, PGRmC1 можетподавлятьтранскрипциюгенов,которыеспособствуютапоптозу.Висследованиях продемонстрировано снижение экспрессии PGRMC1 и PGRMC2 встромальныхклеткахэндометриявсекреторнуюфазуупациентоксэндометриозом, по сравнению с женщинами без данной патологии [129]. Помнению авторов, понимание молекулярных механизмов нарушения реализации22эффектов прогестерона при эндометриозе имеет важное диагностическое итерапевтическое значение.Определенныйвкладвпатогенезэндометриозавносятизмененияклеточного и гуморального иммунитета [141; 159].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
