Диссертация (1174314), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Эндометриоз характеризуетсякак заболевание с выраженным воспалительным компонентом с индукциейпролиферации клеток, ответственных за неспецифическую иммунологическуюзащиту [59; 125; 132; 160; 203]. По данным исследования М.А. Лысенко (2009)[58] при эндометриоидных кистах яичников отмечаются изменения клеточныхфакторов иммунитета преимущественно на локальном уровне: дисбалансклеточного состава перитонеальной жидкости с преобладанием макрофагов,нейтрофилов, активированных лимфоцитов. На системном уровне, напротив,выявлено незначительное снижение функциональной активности эффекторныхклеток неспецифического и адаптивного иммунитета.Считается,эндометриозомчтовоспалительныеизмененывпользуииммунныевыживанияответыиубольныхдальнейшегоростаэндометриоидных гетеротопий. В исследованиях продемонстрированы нарушенияв популяциях Т-клеток, В-клеток, тучных клеток, дендритных клеток имакрофагов наряду с повышением уровней провоспалительных цитокинов ихемокинов в эндометриоидных очагах [116; 117; 177; 182; 202; 206; 212; 223; 224;269; 270].Трансформирующий фактор роста (TGF-β) является одним из основныхфакторов иммунитета и воспаления, ответственных за регуляцию клеточнойпролиферации, дифференцировки, ангиогенеза и иммунных реакций.
Изучая рольTGF-β в патогенезе эндометриоза, J. Sikora с соавт. (2018) [251] обнаружилиспособность данного фактора роста влиять на дифференцировку Т-хелперов и,следовательно, увеличивать продукцию интерлейкиновперитонеальнойжидкости,чтоможетспособствоватьIL-17 и IL-10 всозданиюсреды,благоприятной для форирования эктопических очагов. Повышение уровней IL-6 иIL-8 в сыворотке крови женщин с эндометриомами обнаружили и F. Carmona ссоавт. (2012) [133].23При изучения сывороточного уровня одного из классических цитокинов,имеющих отношение к воспалению, - фактора, ингибирующего миграциюмакрофагов(MIF)былиполученыпротиворечивыеданные.Воднихисследованиях у больных эндометриозом уровни MIF были значительноповышены, особенно при тяжелых стадиях заболевания [214], в то время какдругие авторы различий с контрольной группой не выявили [243].
ОднакоK. Khoufacheссоавт.(2012)[187]получилиубедительныеданные,свидетельствующие о том, что специфические ингибиторы MIF блокируютразвитие эндометриоза in vivo, что диктует необходимость дальнейшихисследований в данном направлении.Несмотря на провоспалительный характер другого цитокина IFN-γ,большинство исследователей не выявили корреляцию между изменением егоуровня в сыворотке крови и развитием эндометриоза.
В то же время доказано, чтоуровень хемокина 10 (CXCL10), известного как IFNγндуцируемый протеин-10,который участвует в иммунном ответе Th1типа, снижен как в сыворотке, так и вперитонеальной жидкости больных эндометриозом [208]. В исследованииP. Santulli с соавт. (2013) [240] выявлено снижение уровней IL-19 и IL-22 всыворотке крови больных эндометриозом яичников. Кроме того, доказана высокаякорреляция между уровнем данных цитокинов и интенсивностью диспареунии, атакже уровнем IL-22 и выраженностью нециклической хронической тазовой болиу пациенток.
Наряду с изучением отдельных кандидатов, ведутся научноисследовательские работы по созданию панелей биомаркеров эндометриоза, врезультате которых установлено, что в качестве диагностического теста можетиспользоваться комбинация MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1), CA-125 имРНК рецептора хемокинов 1 (CCR-1) [102], а также MCP-1, CA-125 и лептина[243].Установлено, что уровень антигена Ki-67, который считается идеальныммаркером пролиферативной активности, поскольку выявляется только в течениемитотического цикла клетки [126], многократно повышен в стромальныхэндометриоидных клетках, посравнению с клетками нормального эндометрия24[292]. К тому же в эутопическом эндометрии больных эндометриозом обнаруженаповышеннаяэкспрессияантиапоптотическогорегуляторафактораBcl-2клеточногонафонециклаподавленияc-mycиэкспрессиипроапоптотического гена Bax [181].Всl-2 считается одним из основных регуляторов апоптоза; локализуется вмитохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и перинуклеарной мембране.Данный белок подавляет запрограммированную клеточную гибель, опосредуемуюбелком р53, посредством контроля проницаемости митохондриальной мембраны,ингибирует каспазы за счѐт предотвращения выхода цитохрома-c из митохондрийи за счѐт связывания с фактором APAF1, активирующим апоптоз.
Существуюттакжеданные,что,антипролиферативнымипомимоантиапоптотических,свойствами,атакжевлияетbcl-2наобладаетигенетическуюстабильность в опухолях [13; 98]. Экскрессия Bcl-2 регулируется цитокинами идругими сигналами выживания на различных уровнях. Доказано, что вэктопическом эндометрии женщин с генитальным эндометриозом уровеньэкспрессии регулятора апоптоза Всl-2 повышен, по сравнению с эутопическимэндометрием [167; 173].Как известно, наряду с вышеуказанными факторами в регуляции апоптозаучаствуют металлотионеиновые белки (МТ), антиопоптотическое действиекоторыхможетреализовыватьсяпутемуменьшенияэкспрессиитуморсупрессивного гена p-53, а также запуском митохондриального путиапоптоза через активацию каспазы-3 [40; 184; 237].
По данным исследованийЕ.С. Филипповой (2011) [94] отмечается снижение уровня экспрессии мРНК МТ-1как в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом, так и в тканиэндометриоидного очага, по сравнению с таковым в контрольной группе.Наряду с высокой пролиферативной активностью и снижением уровняапоптоза при эндометриозе выявлено нарушение баланса активности матриксныхметаллопротеиназ и их специфических тканевых ингибиторов (TIMP), играющеговажную роль в обеспечении высокого уровня инвазии эндометриальных клеток[258].25Матриксныеметаллопротеиназы(MMP)являютсяпротеазами,участвующими в ремоделировании ткани путем воздействия на структурныеэлементы экстрацеллюлярного матрикса.
MMPs также контролируют основныеклеточные функции, такие как пролиферация, дифференцировка и апоптоз, атакже участвуют в регуляции межклеточных взаимодействий [255; 102].Установлено, что избыточная экспрессия MMPs является важным звеномпатогенеза эндометриоза. Так, высокий уровень экспрессии MMP-1, MMP-2,MMP-3 и MMP-9 был выявлен в перитонеальной жидкости [154; 94],эутопическом и эктопическом эндометрии [65; 94; 140; 244; 143], сыворотке крови[97] больных эндометриозом.
При изучении генетических полиморфизмов MMPsустановлено, что с высоким риском развития эндометриоза ассоциируетсяналичие полиморфизмов генов MMP-1, MMP-3 и MMP-9 [183; 245; 163].Увеличение протеолитической активности эндометриоидных тканей можетбыть связано как с повышенной экспрессией MMPs, так и со снижениемэкспрессии тканевых ингибиторов MMP (TIMP) [140; 201]. Существует мнение,что при наружном генитальном эндометриозе перитонеальные макрофагиснижают экспрессию мРНК специфических ингибиторов ММРs TIMP1 и TIMP2 вткани аутологичного эутопического эндометрия [94].На основании данных исследований многими авторами сделан вывод о том,что ключевым звеном патогенеза различных форм эндометриоза являетсянарушение баланса про- и антиангиогенных факторов роста, результатом чегоявляется нарушение процессов неоангиогенеза в эутопическом и эктопическомэндометрии.
Как известно, ведущими активаторами ангиогенеза являютсяфакторы роста, принадлежащие к семейству сосудисто-эндотелиального факторароста (VEGF), главными членами которого являются VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,VEGF-D и плацентарный фактор роста PLGF, а также их рецепторы [26; 170; 209;283]. Повышенная экспрессия VEGF в эутопическом эндометрии у больныхэндометриозом может способствовать успешной имплантации и дальнейшейпрогрессии эндометриоидных гетеротопий [65; 287]. Установлено к тому же, что26наличие генетических полиморфизмов гена VEGF значительно повышает рискразвития эндометриоза [180].Высокие уровни экспрессии VEGF и растворимого рецепора VEGF-1 былиобнаружены и в перитонеальной жидкости больных эндометриозом [27; 137; 110].По данным A. Vodolazkaia с соавт.
(2016) [277] у пациенток с эндометриозомотмечается также повышение уровня VEGF-А в сыворотке крови. Однако висследовании L.A. Ramon с соавт. (2011) [234] выявлено статистическидостоверное снижение как уровня мРНК VEGF-A, так и продукта данного гена вэндометриомах, по-сравнению с эутопическим эндометрием, на фоне повышенияэкспрессии и накопления тромбосподина-1 (TSP-1). Как известно, TSP-1 являетсябелкомэкстрацеллюлярногоматрикса,способнымрегулироватьадгезию,миграцию, пролиферацию и выживаемость различных типов клеток, включаяклетки иммунной системы. Aнтиангиогенные свойства TSP-1 заключаются вингибировании пролиферации эндотелиальных клеток in vitro и роста сосудов invivo [56].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
