Диссертация (1174312), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Малоновый диальдегид и другие ТБКактивные продукты, которые проявляют токсическое влияние за счет сетчатойструктуры биополимеров, необратимой инактивации энзимов, повреждениймембран и лизиса клеток [120].Известно,чтоклипопероксидацииособенночувствительныпаренхиматозные органы, а наиболее сильной антиоксидантной системойобладают эритроциты, что делает их более резистентными к повреждениюпродуктамисвободно-радикальногоокисления[101].Согласноданнымбольшинства публикаций, затрагивающих эту тему, перекисное окислениелипидовмембранывызываетокислительныйгемолизэритроцитовс15повреждением их мембран, что уменьшает продолжительность их жизни,повышает адгезию красных клеток крови к эндотелию [121].Система ПОЛ-антиоксидант хорошо сбалансирована и работает попринципу обратной связи.
Она входит как основную частью в регуляцииадаптационного механизма, направленного на поддержание гомеостаза клеток, иизменения которого лежат в основе многих патологий [128].Исследованияпоследнихлетпоказываюттеснуюсвязьмеждуэнергетическим метаболизмом (вариантом использования кислорода) в клетке,ПОЛ и функциональным состоянием мембранных клеточных систем [124]. Намодели изолированных клеток печени крыс показал, что при низком содержаниикислорода (2мкМ) гибели клеток предшествовала активация ПОЛ, причем толькопосле снижения интенсивности биосинтетических процессов, изменения редокссостояния и энергетического статуса [78].Дефицитклеточногоаденозинтрифосфатаактивизируетанаэробныйгликолиз для частичной компенсации энергичной недостаточности. Однакодлительный ферментативный процесс распада глюкозы вызывает накоплениелактата и развитие ацидоза. Смещение кислотно-щелочного баланса организма всторону увеличения кислотности нарушает течение многих ферментативныхреакций и активирует некоторые фосфолипазы и протеазы, что приводит кусилению распада фосфолипидов и белков, деструкции клеточных структур [141].ПриактивациифосфолипазыА2стартуетинициированиесвободно-радикальных процессов.
Повреждающий механизм активированной ФЛ А2заключается в ее способности в фосфолипидном гидролизом, следствием чегоявляетсяструктурныенарушениябиомембранклетокиобразованиенепредельных жирных кислот [29]. Непредельные ЖК, подвергающиесяокислительной деградации по свободно-радикальному типу при помощиактивныхформкислорода,образуютпромежуточныепродуктылипопероксидации, которые обладают чрезвычайной агрессивностью и оказываютсистемные изменения на клетку: ослабление ее защитной функции, увеличение ее16проницаемость для различных органических веществ и ионов, повреждениееебелковогосостава,тиоловыхсоединений,нуклеотидфосфатовидезоксирибонуклеиновой кислоты [107].С другой стороны, распад и торможение синтеза белковых компонентовантиоксидантнойсистемыослабляетзащитнуюфункциюееэнзим(супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза, и др.) и усиливаетреакции перекисного окисления липидов [90].Энергичная недостаточность приводит к накоплению ионов кальция вклеточной цитоплазме, блокировке энергозависимых помп, которые выкачиваютданный ион вэндоплазматический ретикулум, усилению его проникновениекальция в клетку.
Кумуляция кальция внутри клетки способствует активациикальций-зависимых фосфолипаз, повреждению структуры мембран митохондрийи нарушению их функции, в первую очередь продуцируемой энергии, к большемуэнергодефициту, необратимому повреждению клеток и их гибели [62].Многочисленными исследованиями установлено, что гиперреактивность инерегулируемость процесса липопереоксидации являются одним из основныхпатогенетических факторов прогрессирования острого панкреатита и развитияполиорганнойнедостаточности[117].Значительнаяактивацияперекисногоокисления липидов при ОП обусловлена наличием очагов деструкции всывороткеактивности,крови,резкимповышениемметаболическимиантиоксидантнойсистемылейкоцитарнойрасстройствами[91].Вдобавокифункциональнойнедостаточностьюинтенсивностьпроцессовлипопереоксидации ассоциируется с тяжестью патологии [115].АктивизацияпроцессовПОЛ, запускающаяиподдерживающаярядсерьезных патологических процессов, имеет важное значение в процессе развитияэндогеннойинтоксикацииприостромпанкреатите[135].Эндотоксины,действующие, как и другие необычные по силе или продолжительностивоздействияфактора,ведутквыбросуактивныхформинициированию процессов перекисного окисления липидов [73].кислородаи17Свободнорадикальнаяатакалибонивелируетсяферментамиантиоксидантной защиты, либо проявляется в виде оксилительного стресса,который нарушает структуру и функцию биомолекулы, кольцевой гомеостаз иприводит к гибели клетки [123].Современные понятия о патогенезе эндогенной токсемии базируются напризнании важной роли в нем мембранодеструктивных процессов.
Измененияструктурно-функциональной состояния клеточных мембран определяют всеглавныепатофизиологическиеиклиническиепроявлениясиндромаэндотоксикоза [70].Эндогеннаяинтоксикация–синдром,обусловленныйнакоплениемизбыточных продуктов метаболического обмена в тканях и биологическихжидкостях организма [118].Различаютсянесколькомеханизмовформированияэндотоксикоза:избыточная продукция эндогенных токсинов; резорбция токсических веществ издеструкции тканей и очага инфекции; поступление продуктов гипоксии всистемныйкровотоквеществ;выделительнаянедостаточностьоргановдетоксикации [145].В настоящее время разработано множество методов, позволяющих оценитьстепень выраженности эндогенной интоксикации. Понятие токсемии долгоевремя связывали в основном с молекулами низкой и средней массы, которыесчитаются неспецифическими показателями [129].Основной источник этихструктур является интенсификацией неферментативного протеолиза, при которомобразуютсяпродуктывысокойактивности,оказывающиеповреждающеедействие на организм [146].Некоторые исследования отмечают, что уровень титра молекул среднеймассы не всегда ассоциируется с клиническими проявлениями эндотоксикоза,особенно выражено при проведении массивной антибактериальной терапии [149].Некоторые антибиотиков (пенициллин, аминогликозиды, цефалоспорины,левамицетин)водногохарактераобладаютиндивидуальнымиспектрами18поглощения в исследуемом диапазоне, что могут завышать результатыопределения титра МСМ в крови [65].Концентрация молекул средней массы выражают уровень накопленных, вплазмекрови,водорастворимыхтоксическихпродуктов.Современныеисследования показали, что другие токсины гидрофобных свойств находятся вплазме в связанном состоянии с альбуминами.
Именно данные токсины следуетсчитать наиболее агрессивными [33].Развитие токсического синдрома зависит от того, насколько эффективносывороточный альбумин связывает лиганды и доставляет их к органамдетоксикации [114]. По общей и эффективной концентрации альбумина, котораяопределяетсостояниегидрофобныйкомпонентсистемысывороточныхэндогеннойальбуминовинтоксикации[132].оцениваютУстановленозначительное снижение эффективной концентрации альбумина, отражающей егореальнуюфункциональнуюактивность,приразличныхзаболеваниях,сопровождающихся развитием эндотоксикоза [72].
Исследователи считают, чтоЭКАявляетсяединственнымпоказателем,позволяющимпрогнозироватьнеблагоприятное вследствие острого панкреатита [111]. Таким образом, оценкаэндотоксикозаопределяетсяпоуровнюсодержаниягидрофильныхигидрофобных токсических продуктов, которые характеризуют разные стороныпроцесса развития эндогенной интоксикации [144].Острый панкреатит сопровождается стойкими нарушениями липидногообмена[152].Приразличныхпатологияхизменениялипидногосоставабиомембран клеток могут выступать неблагоприятным фактором подавленияфизиологических функций. Основными причинами нарушения липидного обменаявляются активацией перекисного окисления липидов и фосфолипазной системыиугнетение антиоксидантного потенциала[34].Изменениялипидногосоставаклеточныхмембран,инициируемыйфосфолипазой, характеризуются увлечением содержания свободных ЖК и19лизофосфадитилхолина, уменьшением доли триацилглицеринов, свободногохолестерина, фосфолипидов в плазме крови [157].Модификация липидного спектра является причиной усугубления ипрогрессирования воспалительного процесса.
В генезе мембранодеструктивныхизменений ключевая роль играют фосфолипазы, при высокой функциональнойактивностикоторыхнакапливаютсясвободныежирныекислотыилизофосфадитилхолин. Показано, что при остром панкреатите активностьфосфолипазыА2вплазмекровирезковозрастаетвсопряженностисинициированием процесса перекисного окисления липидов. Установлено, что активизация ФЛ А2 и интенсификация процессов ПОЛ играют ключевуювзаимообусловленную роль в патогенезе ОП и коррелируют со степеньювыраженности патологии и с морфофункциональными изменениями органовмишеней[59].По современным представлениям считается, что свободно-радикальноеокисление липидов занимают особое место в патогенезе синдрома ПОН приостром панкреатите, и является основным фактором развития жизненноугрожающих осложнений [137].В основе его развития лежит ―синдром системной воспалительнойреакции‖, сопровождающий распространенный панкреатит [151].
Главным егостимулом является кризис микроциркуляции, при котором происходит массивнаяактивацияипоследующаяэндотелиоцитамгипердинамическийадгезияпосткапиллярныхтипполиморфноядерныхвенул.гемодинамики,Гипертермия,гиперкатаболизмлейкоцитовклейкоцитоз,опосредованыпродуктами иммунных клеток организма, которые попадают в кровь [160].Результатом данного взаимодействия является индукция целого каскадамедиаторов (цитокинов, простаноидов), продуктов взаимодействия кислорода иазота. Это приводит к повреждению структур клеток, высвобождению иактивации лизосомальных ферментов и аутофагии. В результате увеличиваетсяагрегация тромбоцитов, активность протеаз крови, образование активных20пептидов,активациякаллекриин-кининовойсистемыикомплимента.Высвобождение биологически активных веществ в сочетании с лизосомальнымиферментамиведетксужениюкровеносныхсосудов,повышениюихпроницаемость, интерстициальному отеку, системным микроциркуляторнымнарушениям, тканевого кислородному голоданию, гипотензии [150].
Пригипоксииингибируетсякислородтранспортнаялейкоцитарнаяфункция,индуцируется рост как микроаэрофильных, так и анаэробных микроорганизмов,развивается дефицит гуморального компонента воспалительного процесса [138].С воспалением тесно связаны свертывающая система и коагуляция.Немаловажное место занимает и интерес представляет влияние аутокоидов –биологические сигнальные молекулы – которые обладают и локальным, иобщесистемным действием в организме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
