Диссертация (1174312), страница 4
Текст из файла (страница 4)
К ним относятся: эйкозаноиды(простагландины, тромбоксан, простациклин), калликреин-кининовая система,серотонин, гистамин, инсулиноподобный фактор роста, соматомедины [164].Показано, что индуцирование процессов перекисного окисления липидовимеет тесную взаимосвязь с увеличением потенциала системы гемостазакрови[168]. Активирование ПОЛ сопровождается повышением неспецифическойкальциевой проницаемости, избыточным накоплением ионов кальция в клетке,активизацией фосфолипазу А2, высвобождением полиненасыщенных ЖК измембранных фосфолипидов. При этом тромбоксан – мощный агрегирующийагент – синтезируется в тромбоцитах из арахидоновой кислоты[170].Установлено,агрегационнуючтолипидныеспособностьгидроперекиситромбоцитоввповышаютрезультатеадгезивно-увеличенияихпроницаемости, усиления синтеза тромбоксана и депрессии образованияпростациклина, способствуя высвобождению прокаогулянтов, инициирующихсвертывающий процесс системы гемостаза крови [153].Прогрессирование острого панкреатита сопровождается развитие разныхосложнений: аррозивные кровотечения, почечную, печеночную, сердечная21сосудистую, дыхательную недостаточность, а также церебральные расстройства[162].Головной мозг является одним их богатых липидами органов у человека.Липидный компонент занимает после воды второе место по распространенности вголовном мозге, составляя 50% сухого компонента.
Относительное содержаниелипидно-белковой массы составляет 2000 нмоль липидов / мг белка в беломвеществе и 800 нмоль липидов / мг белка в сером веществе. Жировая тканьсодержит приблизительно 5000 нмоль липидов / мг белка, в которойтриглицериды занимаю 80% липидов [50].В последние десятилетия развивающиеся новые технологии в качествемоделей модифицированных животных представили важные сведения о ролилипидов в патологии нервной системы[126]. Липидный состав в данной системевыполняет несколько ключевых функций: синаптогенеза, импульсное проведение,сигнальная передача, регуляция экспрессию генов, снижение возбудимостинейронов, ослабление ноцицепции в периферических тканях.
Также известно, чтолипиды играют ценную роль в иммунологии. Они осуществляют взаимодействиес протеинами, интегрированными в клеточной мембране[163].Фосфатидилсерин,образующийсяизфосфатидилэтаноламинаилифосфатидилхолина, является главным классом фосфолипидов в мозге. Онрегулирует высвобождение нейротрансмиттеров экзоцитоза и контролируетсинаптические рецепторы нейрональных мембран [172]. Сфинголипиды входят вструктуру миелиновой оболочки и участвуют в сигнализации, проведениивозбуждения и ответа нейронов на различные стимулы [133].В отличии от других органов и систем организма нервная система содержитбольшое количество разнообразных классов липидов и липидных частиц.Липиды, участвующие в структурах нервных клеток, различаются тремяосновными видами: сфинголипидов (сфингомиелин, ганглиозиды, сульфатиды,цереброзиды),холестерола,глицерофосфолипидов(фосфатидилхолин,фосфатидилинозитолы, фосфатидилэтаноламин).
При этом холестерол является22наиболее распространенным и важным типом липидов головного мозга [158]. Внервной системе также имеются нейростероиды, которые обладают липиднымкомпонентомиоказываютФосфатидилхолинявляетсявлияниеосновнымнанейрональнуюэлементомактивность.биомембраннервнойклетки[139].Нервные клетки имеют несколько типов специализированных мембран:миелиновые,синаптически-пузырьковые,пре-ипостсинаптическиемембраны[165]. Поддержание стандартного липидного состава миелина являетсянеобходимымусловиемпроведениянервныхсигналов.Однакоолигодендроглиоциты, предоставляющие нейронам опору и изоляцию, итрофическую поддержку, не обладают компенсаторными возможностями придействии на них поражающих факторов[41].Отмечено,чтофункциональныенарушенияголовногомозгасопровождаются изменением липидного метаболизма клеточных структурорган[156].
Разнообразие липидного состава является причиной различныхрасстройств нервной системы при нарушении липидного метаболизма, чем вдругих органах. При этом изменение метаболизма сфингомиелина и холестеролаиграет рисковую роль в развитии инсульта, синдрома Дауна, болезниАльцгеймера, Фарбера, Гоше, Ниманна-Пика[30].Показано, что оксидативный стресс является ключевым фактором впатогенезерасстройствнейродегенеративныхголовногозаболеваниях,мозгаприразличныхчерепно-мозговойпатологиях:травме,болезниАльцгеймера, ишемическом инсульте, депрессии [169]. Эндогенная токсемияоказывает системное действие через изменения липидного состава липидовклеточных структур органов за счет интенсификации липопероксидации [173].Нервная система мало толерантна к действию реакций СРО из-за низкой ееспособностью клеточной регенерации, особенности липидного состава мембран(большое количество полиненасыщенных жирных кислот), слабых механизмов23антиоксидантной защиты, большого кислородного потребления (20-25% от всегокислорода, получаемого при дыхании) [166].При функционировании дыхательной цепи в митохондриях образуютсяактивные формы кислорода при помощи высокой реакционной способностисинглетногокислорода[31].Приформированиявоспалительногоответавырабатываются значительная концентрация синглетного кислорода макрофагамии нейтрофилами, который с другими факторами устраняют бактерии [171].
Вткани головного мозга АФК, синтезируемые астроцитами и микроглией,выполняют ряд функций: обеспечение синаптической и несинаптическойвзаимосвязи нейронами с глией, повышение активности нервных клеток,регулирование синаптической пластичности, участие в консолидации памяти[180].
Однако большое содержание активных форм кислорода способствуетденатурациилипидногоспектраклеточныхмембран,патологическомуизменению внутриклеточных протеинов, структурным повреждениям ДНК [174].Оксидативный стресс, вызывающий активирование микроглии и астроцитовв мозге, приводят к значительному повышению содержания воспалительныхмедиаторов (цитокинов, матричных металлопротез, хемокинов), расстройствуцелостного статуса гематоэнцефалического барьера и инфильтрации нейтрофиловв ткани головного мозга [131]. Данные патологические нарушения ведут кразвитию вторичного воспаления и иммунного ответа глиальных клеток, вызываянеобратимое повреждение нервных клеток мозга [16].Митохондрия – клеточная электростанция, синтезирующая АТФ, являетсяключевым факторами физиологических, и патологических процессов [36].
Пригипоксиимитохондрии нейронов поглощают кальций в больших количествах, чтоведет к увлечению продукции АФК. Реакции СРО также потенцируют развитиенейровоспалительных процессов [167].При эндогенной интоксикации образуются большое количество оксидаазота(II),которыйингибируетмитохондириальнуюдыхательнуюцепьмитохондрий [20]. При окислительном стрессе в нейрональных митохондриях24образуются активные формы пероксинитрита, который активируются синтезсвободных радикалов (NO2•, ОН• и •CO3).
Эти соединения, имеющие высокуюреакционную способность, могут вызвать липопероксидацию мембранныхфосфолипидов митохондрий, что приводит к дисфункции дыхательной цепи,кольцевому накоплению, повышению митохондриальной проницаемости иапоптозу нейронов [83].При окислительной депрессии нарушается способность нервных клеток кгенерации потенциала действия и ингибируется возбудимость нейронов [26].Показано, что выраженность функциональных расстройств головного мозгакоррелируются с уровнем вторичного продукта липопероксидации.
Эти продуктывызывают повреждение клеточного генома, инициацию нейронального апоптоза,и активируют фосфолипазу А2, субстратом которой служат фосфолипидыклеточных мембран, что в свою очередь увеличивает образования продуктовлипопероксидации – порочный круг [23]. Фосфолипаза А2 и продукты СРОвоздействуют на возбудимость нейрональных мембран, нарушая механизмыобучения, внимания и памяти [18].1.2. Современные возможности коррекции основных гомеостатическихнарушений при остром панкреатитеКак известно, развивающиеся при остром панкреатите выраженныенарушениягомеостаза,характеризуютсямногофакторностьюиширокимспектром патологических синдромов, что диктует необходимость использованиямногих групп фармакологических препаратов, направленных на их устранение.
Впоследние годы многочисленные исследования патогенетических механизмовмногих заболеваний, в том числе и хирургической патологии, показали одну изведущих ролей в них свободно-радикальных процессов[143].Учитывая важную роль активации ПОЛ в генезе многих патологическихсиндромов при ОП коррекции этих процессов должно отводится одно из25основных мест и защитным способом организма должна быть стабилизированиеклеточных биомембран [27].Как уже было указано выше, при остром панкреатите тяжесть состояния ипрогноз определяется развитием эндогенной интоксикации, выраженностькоторой в немалой степени обусловлена морфофункциональным состояниемкишечника и паренхиматозных органов брюшной полости [37]. Развитиенедостаточности жизненно важных органов и систем во многом определеноинтенсивностью радикальных реакций процесса перекисного окисления липидов[181].Выраженностьоксидативныхреакцийвпатогенезеэндотоксемииколеблется в значительных пределах, и при этом эффективное применениеантиоксидантовсвидетельствуетозначимостиперекисныхпроцессоввмеханизме эндотоксикации[4].Детоксикация–целостнаяпроцесс,которыйсостоитизсогласнофункционирующих компонентов.
Универсальная детоксикационная системавключает 3 группы процессов: энзиматическую трансформацию липофильныхсоединений при помощи цитохрома Р-450 (ферментное семейство, включающееоколо 100 классов гемопротеидов), – 1-я детоксикационная фаза, конъюгациюреактивных метаболических и гидрофильных продуктов (ферменты: глутатион-Sтрансферазы, глюкуронил-трансферазы, ацетилтрансферазы, сульфотрансферазыи др.), – 2-я детоксикационная фаза, и антирадикальную защиту, в которую входятантиперекисные и антирадикальные механизмы, – 3-я детоксикационная фаза[79].Восстановленный глутатион играют важную роль в осуществлении теснойсвязи между всеми тремя фазами детоксикационной системы, предупрежденииизбыточного перекисного образования, снижении возможности суициднойинактивации цитохрома Р-450.
АФК, образующиеся при активации цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, устраняются глутатионпероксидазой при переходевосстановленного глутатиона в окисленную форму и помощи НАДФ.Н,26генерируемого в реакциях глюкозомонофосфатного шунта. Согласованноефункционирование этого комплекса биохимических реакций определяетсясостояниемсопряженныхбиохимическихструктур,способствующихбесперебойному поступлению НАДФ.Н и НАД.Н, макроэргов, кислорода,эндогенных антиоксидантов, агентов конъюгации (сульфатов, глутатиона,биосинтез глюкуронидов, и др.), что обеспечивает целостное функционированиеестественной детоксикационной и антиокислительной систем [35].Следовательно, для оптимизации лечебных мероприятий при остромпанкреатите необходимо комбинирование традиционного методов с другими длясравнительно быстрой коррекцией системных расстройств гомеостаза, блокадыцитикиногенеза, и восстановления детоксикационной защиты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
