Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1174310), страница 15

Файл №1174310 Диссертация (Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова) 15 страницаДиссертация (1174310) страница 152020-05-24СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 15)

Однако для ATP7B показано, что многие мутации носятпатогенный характер, будучи расположенными в одном из последних экзонов гена.Наблюдения Hsi G et al. in vitro демонстрируют, что С-конец ATP7B играетважнейшуюрольвобеспечениистабильностипротеинаиправильномформировании им трехмерной структуры [102]. Исходя из этих данных, мы несочли необходимым подразделение группы 1 на подгруппы в зависимости отрасположения nonsense и frameshift мутаций.Быласформированатаблицасопряженностидлявышеозначеннойгруппировки по эффекту мутации и тяжести поражения печени (таблица 20).Таблица 20.

Распределение пациентов по эффекту мутации и тяжести пораженияпечени.Группыпациентов взависимости отгенотипа поэффекту12Тяжесть поражения печениДекомпенКомпенсиОтсутствиесированныйрованныйциррозацирроз печени цирроз печенипечениn (%)n (%)n (%)4 (100,0%)008 (26,7%)17(56,7%)5(16,6%)ВсегоN (%)43093315(31,9%)23(48,9%)9(19,2%)47Итого27401481Из таблицы 20 видно, что полученные группы пациентов были малочисленны(наименьшая группа включает 4 человека). В связи с этим применение методовстатистического оценивания было затруднено. Тем не менее, можно отметить, чтоу пациентов 1 группы, имевших nonsense, frameshift или splicing на обеих копияхгена ATP7B, уже при манифестации заболевания наблюдалось тяжелое поражениепечени (декомпенсированный цирроз печени).

У пациентов из группы 2преобладалоумеренноепоражениепеченинамоментманифестации(компенсированный цирроз печени), которое встретилось в 56,7% случаев, тогдакак декомпенсированный цирроз и отсутствие цирроза печение фигурировали в26,7 и 16,6% случаев соответственно. Важно отметить, что у больных компаундгетерозигот по мутациям, приводящим к относительно мягким нарушениям,отмечена максимальная частота случаев заболевания без развития цирроза печени(19,2%).

Вместе с тем анализ данных, приведённых в таблице 20 показывает, чтосреди всех больных, у которых при манифестации заболевания отмечались случаипоражения печени в виде декомпенсированного цирроза (27 человек), 15 больных(55,6%) отнесены к группе компаунд-гетерозигот по мутациям, приводящим котносительно легким нарушениям метаболизма меди. Исходя из этого можнопредположить, что помимо характеристик мутаций и особенностей генотипов генаATP7B на тяжесть поражения печени могут оказывать влияния другие генетическиесистемы (гены модификаторы), вовлеченные в регуляцию метаболизма меди идругих двухвалентных металлов.Тем не менее, можно отметить, что прослеживается тенденция, указывающаяна более тяжелое течение БВК при мутациях, потенциально приводящих к тяжелымпоследствиям для белка – nonsense, frameshift, splicing.Для анализа связи генотипа по эффекту мутации с возрастом манифестацииБВК была сформирована таблица сопряженности (таблица 21).94Таблица 21.

Распределение пациентов по эффекту мутации и возрастуманифестации.Группыпациентов взависимости отгенотипа поэффектуГруппа1генотипы2по3эффектуИтогоВозраст манифестацииВсегодо 15Более 15 именее 31 годастарше 31года3 (75,0%)1 (25,0%)0410 (34,5%)18 (62,1%)1 (3,4%)2925 (52,1%)18 (37,5%)5 (10,4%)483837681Из таблицы 21 видно, что при такой группировке также не удалосьсформироватьдостаточнокрупныегруппыпациентовдляприменениястатистических методов анализа. При сопоставлении полученных данных такжеобращает на себя внимание тенденция к более ранней манифестации БВК упациентов из 1 группы, имевших nonsense, frameshift или splicing на обеих копияхгена ATP7B(у 75% пациентов БВК манифестировала в возрасте до 15 лет).

Упациентов из группы 2 в большинстве случаев наблюдалась манифестация БВК ввозрасте от 15 до 31 года (62,1% случаев). Однако, для пациентов из группы 3,имевших на обеих копиях гена мутации, потенциально приводящие к относительномягкимнарушениям(missense,indel),процентноераспределениенесоответствовало ожидаемому. У большинства пациентов этой группы (52,1%)наблюдалась ранняя манифестация БВК - до 15 лет.Таким образом, в настоящем исследовании не было получено статистическизначимых результатов, свидетельствующих о связи специфичности генетическойконституции больных по вариантам патологических генотипов и тяжестипоражения, раздельно оцененной по показателям времени манифестации и степенивовлеченности в патологический процесс печени.

Тем не менее можно отметить,что прослеживается общая, оцененная по исследованным параметрам, тенденция,указывающая на более тяжелое течение БВК при мутациях, потенциально95приводящих к значительным нарушениям процессинга белка – nonsense, frameshift,splicing мутации.Кроме того, была оценена взаимосвязь между всеми формализованнымилабораторно-клиническими параметрами (см.

приложение 1) и генотипами попотенциальному эффекту мутации на синтез белка. Оказалось, что статистическидостоверная связь наблюдается между уровнем холинэстеразы (биохимическийанализ крови) и генотипами с потенциальным «тяжелым» эффектом на синтезбелка. Коэффициент корреляции составил 0,54 при p=0,004. При оценке силы связиразличных генотипов с другими показателями, включавшими в себя данныеклинических и лабораторных исследований, значимой связи не обнаружено.Подводя суммарный итог результатам различных подходов по оценке связиэффекта мутаций и тяжести течения болезни Вильсона-Коновалова, можнополагать, что наличие и доза мутаций (гомозиготное или компаунд-гетерозиготноесостояние), потенциально приводящие к тяжелым последствиям для белка(nonsense, frameshift, splicing) ассоциировано с более выраженным поражениемпечени на момент установления диагноза а также более низким уровнем ХЭ крови(что может указывать на снижение белоксинтезирующей функции печени).96ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕУже в течение многих десятилетий БВК является объектом изучения дляспециалистов различного профиля: гепатологов, терапевтов, неврологов, генетикови др. В последние годы происходит переоценка частоты БВК в различныхпопуляциях, и новые данные говорят о том, что это заболевание, встречаетсянамного чаще, чем считалось ранее: около 1:7000 вместо 1:30000 [54]. В связи сэтим не может игнорироваться вклад БВК в потерю трудоспособности молодогонаселения. Эта патология может быть выявлена у внешне полностью здоровыхлюдей на бессимптомной стадии, при развитии гепатита или цирроза печени,неврологических или психиатрических нарушений, или поражения других органов,а возраст манифестации варьируется от детского до пожилого [162].

Прогноз приболезни Вильсона и вероятность потери трудоспособности напрямую зависят отвремени установления диагноза и начала лечения, а также от приверженностипациента терапии. Основным этиологическим фактором БВК является наличиемутаций гена АТР7В в гомозиготной или компаунд-гетерозиготной форме, причемразнообразиевозможныхмутацийчрезвычайновелико.ПатогенезБВКпредставляет собой комплекс нарушений, затрагивающий множество сигнальныхпутей (регуляция клеточного цикла, окислительно-восстановительные процессы,обмен других металлов (цинка, железа, магния, марганца и др.), эпигенетическиепроцессы и многое другое).

Это приводит к тому, что клинические проявления БВКтоже весьма разнообразны, и могут имитировать многие другие заболевания. Дажепри исследовании характерных для БВК биохимических маркеров могутнаблюдаться сомнительные результаты, что может затруднять своевременноеустановление диагноза.Вариабельность клинических проявлений БВК сложно объяснить полностью,однако предполагается, что она может быть обусловлена:1.Генетической гетерогенностью972.Влиянием на патогенез генов-модификаторов (для БВК наиболеезначимый модификатор – аполипопротеин Е (APOE), полиморфизмы которогосвязаны со скоростью прогрессирования цирроза печени).3.Эпигенетической регуляцией работы генов4.Влиянием средовых факторовСвоевременноназначенноелечение(диетаимедьэлиминирующиепрепараты) способно повлечь значительное улучшение состояния пациента.Пациентам с БВК показано молекулярно-генетическое исследование с цельюподтверждения диагноза и определения прогноза потомству.

Для Европы иевропейской части населения России мажорной мутацией является H1069Q(p.His1069Gln) в 14 экзоне [13, 76, 116, 112]. В большинстве случаев российскиеисследователи проводят поиск частых мутаций у пациентов с БВК. Объемстандартного генетического исследования имеет тенденцию к расширению.

Так,около 10 лет назад проводился поиск двух частых мутаций, около 5 лет назад – 8частых мутаций, и на данный момент в Медико-генетическом Научном Центреразработана диагностика для 12-ти частых мутаций: 1340_1343del4, c.1770incT,c.2304insC, c.2532delCA, c. 3026_3028delTCA, c.3029insT, c.3031insC, с.3207C>A,c.3402delC, c.3627_3630del4, c.3649_3654del6, c.[3942deLAT;3947deL].

Подборчастых мутаций сформирован на основании исследования «горячих» экзонов генаАТР7В (14, 15, 16 и 18-й) у пациентов, происходящих в основном из европейскойчасти России. Прямое секвенирование гена АТР7В до недавнего временипроводилось в крайне редких случаях, так как было сопряжено с большимифинансовымизатратами.Современныевозможностигенетическогоконсультирования значительно расширились с появлением методов NGS (NextGeneration Sequensing), которые обладают высокой информативностью исущественно более низкой стоимостью.

Характеристики

Список файлов диссертации

Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6381
Авторов
на СтудИзбе
308
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее