Диссертация (1174307), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Изучалась связь величины тимуса счастотой развития различных заболеваний недоношенных детей, таких какбронхолегочная дисплаия, прогрессирующий некротизирующий энтероколит.Выявлена связь между малой величиной тимуса у недоношенного ребенка ибольшейчастотойразвитиятяжелойбронхолегочнойдисплазииипрогрессирующего некротизирующего энтероколита [60, 141].Инволюция тимуса происходит либо как нормальный физиологическийпроцесс, во время послеродового развития, или как патологический унедоношенных детей, связанный с острым повреждением, инфекцией илистрессом [159, 283]. Реверсивные изменения могут происходить в ответ нагипероксии, что скажется на созревании различных клеточных популяций, втом числе Т-рег [109, 159, 283].
Как уже указывалось выше, одним из факторов,влияющих на развитие аутоиммунного процесса у недоношенных может бытьпатологическая инволюция тимуса и как следствие изменение популяций Тклеток, в том числе регуляторных Т-клеток [109, 158, 197, 214, 247, 263].Неадекватный негативный отбор в тимусе приводит к высвобождениюотносительно аутореактивных тимоцитов, которые могут быть причинойповреждения органов (в том числе легких при БЛД) [247].4) Недостаточное поступление материнских клеток через плаценту [265].Дети, рожденные в срок, получают дополнительную защиту от матери –материнские антитела, переданные им через плаценту.
У экстремальнонедоношенных детей нет трансплацентарно перенесенных материнскихантител, так как перенос их в основном происходит в течение последнеготриместра беременности [235, 288].345) Незавершенность формирования нормальных функциональных показателейиммуннойсистемы.«Вотличиеотдоношенныхноворожденных,углубоконедоношенных детей иммунокомпетентные клетки имеют признакинезрелости,свойственныеклеткамплода,и,следовательно,являютсяфункционально неполноценными для адекватной защиты ребенка в периодмассивной антигенной нагрузки при переходе из внутриутробного состояния вовнеутробное»1.Защита от патогенов достигается за счет согласованных действийврожденного и адаптивного иммунитета. Состояние здоровья новорожденныхв значительной степени зависит от их врожденной иммунной защиты, так какадаптивный иммунитет полностью развивается лишь позже, в первые годыжизни [264].
В большинстве исследований (Correa-Rocha R., 2012, ScheibleK.M.2015 и др.) при изучении иммунного статуса было обнаружено, чтоабсолютное количество всех иммунных подмножеств (т.е., моноциты,гранулоциты, В - лимфоциты, естественные киллеры (NK) клетки, CD4 + иCD8 + Т - клетки) были у недоношенных детей заметно ниже, чем удоношенных новорожденных [126,256]. По данным Чистяковой Г.Н. и соавт.(2013), наоборот при обследовании крови детей в возрасте до 1 мес.
количествоВ-лимфоцитов у недоношенных новорожденных превышало параметрыдоношенных, что по мнению авторов связано «с усилением продукциисобственных иммуноглобулинов в связи с недостаточным трансплацентарнымпоступлением материнских IgG при глубоко недоношенной беременности»[90]. Т- регуляторные клетки (T-рег) были единственными, частота которых унедоношенных детей была выше, чем у доношенных. Авторы (Correa-Rocha R.и соавт., 2012) считают, что лимфопения у недоношенных детей связана не сфункционированием и размерами тимуса, а с низкими концентрациями Il-7 иIL-7 рецептора, а также с повышенными значениями Т-рег [126].недоношенных детей также было отмечено: ослабление функции1УToll-Чарипова Б. Т. Клинико-иммунологические особенности и характер микробнойколонизации у детей с экстремально низкой массой тела при рождении: дис.
канд. … мед.наук: 14.01.08 / Чарипова Бибигуль Толегеновна. – Екатеринбург, 2013. – 141 с.35подобных рецепторов [260, 272], значительное уменьшение провоспалительныхцитокинов (IL-1, IL-6, TNF-альфа) в ответ на стимуляцию эндотоксином(липополисахарида, мощного антогониста TLR4) [96, 135, 257, 272], снижениеколичества противовирусного – интерферона-альфа, хотя доля плазмоцитов идендритных клеток (основных источников этого цитокина) у них сопоставима сдоношенными новорожденными и взрослыми [196]. В противоположностьэтому, у недоношенных отмечается повышение таких противовоспалительныхцитокинов, как IL-10 или TGF-β, особенно у недоношенных, рожденных насроках ближе к нормальным срокам беременности.
Хотя данные разныхисследователей различаются [1, 13, 90, 96, 105, 135, 164, 258, 277].При исследовании внутриклеточного синтеза цитокинов IFN-γ и IL-4(Correa-Rocha R., 2012), у детей с ЭНМТ было выявлено смещение в сторонуTh1-зависимогопути,указывающегонапротивовоспалительнуюнаправленность иммунных реакций. Но Th1-зависимый ответ у детейзначительно ниже, чем у взрослых [126, 210, 236].Нарушение регуляции врожденных иммунных реакций играет важнуюроль в этиологии распространенных и серьезных неонатальных осложнений упреждевременно рожденных детей, таких как бронхолегочная дисплазия(форма неонатального хронического заболевания легких) и некротическийэнтероколит [225, 226].
В работах многих исследователей (Hornsleth A., 2001,Beresford M.W., 2002, von Bismarck P., 2008, Prince L.R., 2014 и др.), былопоказано, что иммунные реакции играют важную роль в патогенезебронхолегочной дисплазии [106, 107, 175, 243, 286].В то время как клинические состояния, такие как недоношенность иисскуственная вентиляция легких являются ее основными факторами риска,исследования показывают, что существует индивидуальная восприимчивость кБЛД. Некоторые исследования непосредственно связаны с риском БЛД погенотипу (Bokodi G., 2007). Было показано, что носители состояниягенетических вариантов цитокинов (IFN-gamma T+874A), молекул адгезии (Lселектина-Pro213Ser),элементысистемыренин-ангиотензин(ACE-I/D),36антиоксидантныхферментов(GST-P1Val105Ile)иповерхностно-активные белки (спа1, SPB интрон 4) были идентифицированы в качествефакторов риска для БЛД. При преждевременных родах дети были носителямиопределенных генетических вариантов, которые влияли на иммунный статус,например, IL-6 G (-174) C, MBL2 54G/A, VEGF G + 405C, гены HSP72 A +1267G,иматричныхметаллопротеаз[110].Проводилисьработыпоисследованию провоспалительных цитокинов-интерлейкинов IL-1, IL-8, атакжепротивовоспалительногоцитокина–интерлейкина-10(IL-10)всыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже.
Показана была их роль впатогенезе БЛД [46, 175, 176]. В последние время в литературе появляется всебольше сообщений, подтверждающих аутоиммунный характер данногозаболевания. Были проведены многочисленные исследования (Bruder D., 2004,Rosen D., 2006), которые показали, что у недоношенных с БЛД имеетсяприобретенный иммунодефецит и Т-клеточная аутореактивность [112, 247].Помимоинволюциитимуса,причинамиорганоспецифическогоаутоиммунитета и иммунодефицита у больных с БЛД, могут быть: изменениеТ регуляторных клеток [110, 164, 198, 214, 247, 264], снижение циркулирующихдендритных клеток (Brivio F., 2000, Hesselink D.A., 2005), аномальноеэкстратимическое созревание лимфоцитов (Bubanovic I.V.,2003) или дефектсигнализации Т-клетки, связанный с хроническим повреждением легких [111,114, 171, 254].
В исследованиях на животных (Lee D.C., 2010) при воздействииРС-вируса (наиболее часто вызывающего заболевание легких у недоношенных)приснижениипроцентаCD3 + CD4 + Foxp3 + CD25 + nTregsвбронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), легких, лимфатическом узле средостения(MLN) и селезенке развивались тяжелые формы заболевания легких [198].1.8.
Исследование T- регуляторных клеток у доношенных и недоношенныхдетейНаколичествоТ-регунедоношенныхдетейвлияетмиграцияматеринских Т-рег клеток через плаценту к плоду во время беременности, атакже (как было указано выше) величина тимуса у недоношенного ребенка.37Известно,чтововремябеременностизначительноеколичествоматеринских клеток через плаценту попадает к плоду, включая миграцию Трегуляторных клеток, которые препятствуют отторжению плода [93, 168, 192,220, 251, 259, 267, 281]. В ранних исследованиях (Sasaki Y., 2003, SomersetD.A., 2004, Heikkin J., 2004, Tilburgs T., 2006 и др.) сообщалось опрогрессирующем увеличении количества CD4+ CD25+ регуляторных Т-клетокв первом триместре беременности, достижении максимальных значений их вовтором периоде и снижение в конце беременности до обычного уровня [168,251, 267, 281].
Последующие исследования (Mjösberg J., 2009) показали,наоборот, снижение количества циркулирующих клеток Т-рег во второмтриместре нормальной беременности [219]. По данным Dimova T. (2011) невыявлено статистически значимых различий в количестве циркулирующихпопуляций T-рег клеток в периферической крови первого триместрабеременных и небеременных женщин, но отмечается значительное увеличениетрех популяций Foxp3+ клеток (CD4+CD25++ Foxp3+, CD4+CD25+Foxp3+,CD4+CD25-Foxp3+) в децидуальной оболочке [136]. При патологическихсостояниях, таких как повторные выкидыши и бесплодие, отмечалосьуменьшение у пациенток циркулирующих системных Т-рег во время и послебеременности.
[168, 302]. Снижение количества и функциональной активностиТ-рег приводит к развитию аутоиммунных процессов и невынашиванию плода[155, 252, 302].Ряд исследований посвящены изучению T- регуляторных клеток удоношенных и недоношенных детей в пуповинной крови (Быковская С.Н.,Панкратьева Л.Л. и др., 2013, Kim H., 2012, Cesar M. Rued, 2016, Angel A.Luciano, 2014). [60, 94, 119, 187, 276, 301].
В исследованиях Angel A. Luciano(2014), Cesar M. Rueda et al. (2016) было выявлено, что у недоношенных детейпри обследовании пуповинной крови отмечаются высокие показатели Т-реглимфоцитов, имелась связь между гестационным возрастом ребенка иколичеством Т-рег [94, 119]. Но состав Т-рег при преждевременных родахсмещался в сторону периферических индуцированных Т-рег (субпопуляция38CD31- клеток была выше у недоношенных детей, а СD31+ ниже, по сравнениюс доношенными новорожденными) [94].ПрипроведениидетальногофенотипическогоанализаТ-регноворожденных Cesar M.
Rueda et al. (2016) было выявлено, что умереннаянедоношенность или хориоамниит существенно не влияют на иммунофенотипТ-рег. Т-регуляторы новорожденных имеют преимущественно наивныйфенотип, у них отмечается меньшая экспрессия HLA-DR по сравнению совзрослыми, более низкая частота маркёров CD39 и TIGIT из-за отсутствиявоздействияантигенавнаивныхклетках.Установлено,чтоТ-регноворожденных, также как и взрослых имеют высокие уровни CTLA-4 [119]. Вработах Cesar M., Rueda (2016) указано, что Т-рег клетки новорожденных и унедоношенных, рожденных на поздних сроках гестации (35 недель и выше)полностью функциональны в их способности подавлять пролиферациюконвенциональных Т-клеток и выработку цитокинов, но, по сравнению совзрослыми, эти клетки являются менее сильными, на что указывает ихфенотипическаянезрелость.Прихориоамниитевыявленоподавлениеактивности Т-рег [119].ПриисследованиифункциональнойспособностиТ-регклетокпуповинной крови у доношенных и недоношенных детей, во многих работах(Mayer E., 2012, Wing K., 2005) отмечено снижение их супрессорнойактивности [212, 301].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
