Диссертация (1174307), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Было показано,чтоэтиклеткисупрессируютподдерживаютактивациюипериферическуюэкспансиюаутотолерантность,потенциальноипатогенныхаутореактивных Т-клеток, присутствующих в норме в иммуннои системе.Среди поверхностных молекул, наиденных на CD4+ Т- регуляторных клетках(CD5, CD45RB, CD25, CD62L, CD38 и др.), экспрессия CD25 оказаласьнаиболее постояннои и наиболее характернои для протективнои роли этихклеток при аутоиммунных заболеваниях [17].
На первых этапах изучения Т-регклеток экспрессия CD25, который представляет собой альфа цепь рецептораИнтерлейкина 2, служила отличительным маркером. Однако, маркер CD25нельзя было считать абсолютным, так как этот рецептор активируется приответе на инфекционные антигены и при разных воспалительных реакциях, чтовызывает экспрессию рецептора CD25. Проведенныи анализ экспрессии геновT-рег показал большое разнообразие маркеров, но ни один из них не былуникальным только для этих клеток. Ответ был получен при изучении дефекта(мутации) гена, кодирующего Foxp3. [149, 231]. Было доказано, что Foxp3является ведущим геном, регулирующим дифференцировку и функцию Т-рег24[146, 174].Foxp3 принадлежит к большому семеиству функциональноразличных факторов транскрипции, имеет ДНК-связывающую область.
FОХР3(белок скурфин): содержит 4 домена, из которых С-концевой — forkhead-домен(fork-head box – Fox) — определяет функционирование этого белка в качестветранскрипционного фактора [113]. Была показана высокая экспрессия Foxp3 вT-рег клетках и низкая – в других Т-клетках. Развитие T-рег критическизависит от экспрессии Foxp3. Менее 10% CD4+ Т-клеток экспрессируют Foxp3и CD25, приобретая активность T-рег-клеток. Таким образом, был открытспециальныигенетическиимеханизмдоминантноитолерантности,опосредованнои экспрессией Foxp3 и защищающеи организм от аутоиммунныхзаболевании и хронических инфекции.
Доказано, что T-рег, это особаясубпопуляция Т-клеток, выполняющая жизненно важные функции медиаторовиммунои толерантности, а фактор транскрипции Foxp3 является наиболеехарактерным и единственным надежным маркером T-рег. Foxp3 являетсяключевым контрольным геном в развитии и функциях T-рег клеток.Субпопуляция Т-рег CD4+CD25+Foxp3+ активно участвует в негативномконтроле разных форм иммунного ответа. Естественные периферические T-регконститутивно экспрессируют Foxp3 в отличие от других Т-лимфоцитов, Влимфоцитов, NK и NKT.
Этот механизм доминантнои аутотолерантностиявляется физиологическои функциеи. [234, 290, 297, 304].Стадии развития Т- регуляторных клетокПродукция T-рег была названа третьеи функциеи тимуса. ЕстественныеT- регуляторные клетки возникают в тимусе на ранних стадиях эмбриональногоразвития человека (14-й неделе гестации) (Cupedo и др. 2005) [128].«Необычность их дифференцировки состоит в приобретении ими супрессорныхсвойств, определяемых экспрессией гена FOXP3, а также сохраненииспособности распознавать аутоантигены с высокой степенью сродства (т.е.
этиклетки не проходят отрицательной селекции)» [91].Стадии развития Т- регуляторных клеток:251.«ПерестройкаV-геновТ-клеточногорецептора.В50–90%регуляторных T клеток экспрессируется две перестроенные α-цепи, т.е. есть дваотличающихся по специфичности TCR.
Спектр семейств β-цепей Т клеточногорецептора в CD4+CD25+ и CD4+CD25- Т-клетках в принципе сходен» [91].2. «Селекция. Положительная селекция клонов регулятрных T-клетокосуществляется с помощью молекул MHC-II, несущих аутологичные пептиды.При мутациях генов, кодирующих MHC-II и AIRE, содержание Т-регуляторовзначительно снижено. Отрицательная селекция регуляторных Т-клеток почтиотсутствует: порог сродства T-клеточного рецептора к аутоантигенам,индуцирующего апоптоз этих клеток, значительно выше, чем для других Тклеток» [91].3. «Адаптивная дифференцировка. T- регуляторные клетки при иммунномответе дифференцируются под влиянием 3 типов стимулов: стимуляцииантигеном(черезT-клеточныйрецептор),активациитолерогеннымидендритными клетками и действием TGFβ» [91].4. «Факторы дифференцировки. В тимусе: FOXP3, IL-2, IL-2Rα, STAT5,CD28, Jagged 1/2.
На периферии: FOXP3, IL-2, IL-2Rα, CD28, STAT5, TGFβ,CTLA-4 Экспрессия FOXP3 делает клетки устойчивыми к апоптозу, врезультате чего при контакте с дендритными и эпителиальными клеткамимедуллярной зоны выживают даже клетки, распознающие аутологичныепептиды с высокой степенью сродства. В этом и состоит главная отличительнаяособенность селекции клонов регуляторных Т-клеток в тимусе, называемойагонистзависимой селекцией (что подчеркивает участие аутоантигенов в отбореклеток вместо их элиминации). Именно поэтому у зрелых Т- регуляторныхклеток сродство TCR к аутологичным антигенам выше, чем у других Тлимфоцитов. Функциональные особенности этих клеток (супрессорная, а неэффекторная активность) гарантируют подавление активности аутреактивныхэффекторных клеток, избежавших негативной селекции при развитии.
ПозавершениидифференцировкиТ-регуляторныеклеткиначинаютэкспрессировать мембранные молекулы, важные для выполнения их функций26(например, CTLA4, PD-1, GITR). Кроме того, регуляторные Т-лимфоцитыприобретают способность вырабатывать супрессорные цитокины (IL-10,трансформирующй фактор роста β) » [91].«Регуляторные Т-лимфоциты эмигрируют из тимуса в составе популяциизрелых Т-клеток.
CD4+CD25hiFoxP3+ Т-лимфоциты составляют около 5% отчисла тимоцитов и 3–5% от числа периферических Т лимфоцитов (5–7% отчисла CD4+ Т-клеток), т.е. 0,02–0,06×109 клеток на 1 литр крови» [91].Маркеры Т- регуляторных клеток:Как было сказано выше, характерными маркерами для Т-рег являютсяCD4+CD25+FOXP3+. Четвертым характерным маркером является негативнаяэкспрессия CD127low (альфа цепь рецептора IL-7).Экспрессия CD127lowкоррелирует с экспрессией FOXP3 и супрессорными свойствами CD25high Т-рег[165, 201]. Описаны также следующие варианты поверхностных маркёров Tрег: CD45RO, CD45RB, молекулы адгезии CD62L и CD44, интегрины α 4, β 7,цитотоксическийТ-лимфоциты-ассоциированныйантиген-4(CTLA-4),костимуляторные молекулы CD28; рецепторы хемокинов CCR7, CXCR4, CCR9,GITR (глюкокортикоид-индуцированный рецептор TNF), OX40 CD134 и др.,(Lim H.
W. и др. 2006, Vignali D.A., и др. 2008 и др.) [203, 295].Среди Т-рег способность к супрессии ассоциирована с экспрессиеиCD25high и коррелирует с экспрессиеи ингибирующих лигандов CTLA-4, PD-1, атакже рецептора фактора некроза опухоли (TNFR) [188, 200, 238]. Т-регсекретируютпротивовоспалительныецитокиныIL-10,IL-4,TGFβипролиферируют только в присутствии ИЛ-2 [303].Новые данные (Pandiyan P. И др. 2015) показывают, что действие Т-рег такжесвязано с экспрессией эффекторныхцитокинов, таких как IFN-gamma и IL-17A при воспалительных состояниях. [237].
Регуляторные CD4+CD25+FoxP3+клетки при связывании TCR с соответствующим антигеном, как правило, непролиферируют ине продуцируют IL-2, но обладают способностьюингибировать пролиферацию и продукцию цитокинов Т-клетками эффекторами[124, 147, 275, 282, 295]. TCR-репертуар T-рег не менее широк, чем у обычных27CD4+CD25– Т-клеток. Имея достаточно обширныи репертуар специфичностеиTCR, T-рег характеризуются преимущественным распознаванием собственныхпептидов. Они способны распознавать аутоантигены при аутоиммунныхзаболеваниях, туморассоциированные и аллогенные антигены [173].T-рег клетки проявляют способность к самовоспроизведению, чтопозволяет предполагать возможность их клональнои экспансии в условиях invivo.Субпопуляциии CD4+ T- регуляторных клеток:В настоящее время известно два типа Т-рег: естественные (наивные),образующиеся в результате дифференцировки в тимусе, которые являютсяосновными медиаторами центральной иммунной толерантности, и адаптивные(индуцированныенапериферии)Т-регуляторныеклетки,которыеосуществляют регуляцию периферической иммунной толерантности.
Согласноновой номенклатуре, в настоящее время наивные T клетки называют также тимическими T-рег (tTregs), а адаптивные (индуцированные) регуляторные Тклетки - extrathymic или индуцированными T-рег (iTregs). В работах Zeng H. исоавт. (2015) говорится о третьем типе Т-рег клеток, который был получен invitro [305]. Естественные (наивные) Т-рег могут подавлять следующие типыклеток: CD4+, CD8 +, дендритные клетки, NKT - клетки, NK - клетки,моноциты/макрофаги, В-клетки, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, иостеобласты [203, 264].Недавние сообщения показали, что эти две популяции клеток CD4+CD25+Т-рег, классифицируемых в зависимости от происхождения, могут приобретатьте же фенотипические маркеры и функциональные свойства и бытьнеотличимы друг от друга [98, 249].Т-рег имеют следующие регулирующие механизмы действия: секрециюингибирующих цитокинов (например, IL-10 и TGF-β), гранзим-перфорининдуцированныйапоптозлимфоидныхклеток-эффекторов,подавлениесекреции цитокинов эффекторных Т-клеток, приводящие к апоптозу [117, 246].28Связывание молекул CD80/CD86 с CD28 индуцирует костимулирующиипозитивныи сигнал, способствующии активации Т-клеток после связыванияантагонистом костимулирующих TCR.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
