Диссертация (1174307), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Повышенное содержание кислорода прилечении тяжелобольных детей является источником продуктов перекисногоокисления липидов, свободных радикалов, способных повреждать мембраныклеток, в том числе клеток сетчатки. Недостаточная способность противостоятьсвободным радикалам ведет к интенсивной пероксидации плазматическихмембран и повреждению клеток сетчатки, в том числе веретенообразных, чтоведет к появлению массивных межклеточных связей между ними и изменениюих нормальной миграции, нарушению процесса васкулогенеза с секрециейангиогенного фактора, вызывающего пролиферацию сосудов в условияхишемии сетчатки [30, 54, 81].1.4.Значение иммунолологических факторов в развитии ретинопатиинедоношенных«В настоящее время накоплены данные о нарушениях иммунитета упреждевременно родившихся детей, особенно при появлении признаковпатологии» [20, 126, 256, 264] и «о наличии связи между возникновением ихарактером течения РН и усугублением иммунологических сдвигов (дисбаланспродукции ряда цитокинов и ростовых факторов, изменения в системекомплимента, изменение соотношения нейтрофилы/лимфоциты (NLR) всыворотке крови недоношенных с РН (по сравнению с недоношенными безРН), появление антиретинальных аутоантител и др.»[ [31, 35, 80, 170, 190, 194,268].Впроведенныхвозникновения иисследованияхбылавыявлена«ассоциацияотягощенного течения заболевания (осложнения РН,сопутствующая офтальмопатология, тяжелые двусторонние процессы) снарушением таких показателей, как VEGF (фактор роста эндотелия сосудов),19IGF-I (инсулиноподобный фактор роста), (VEGF и IGF-I - ростовые факторы,определяющие эмбриональный васкулогенез сетчатки), G-CSF (гранулоцитоколониестимулирующий фактор роста), системы комплимента, Е-селектина идругих» [80, 142, 170, 268].ДляобнаруженияскриннинговомурискаисследованиюразвитияРНпроводятсяработыпотаких иммунологических показателей, каксывороточного ИФР-1 [207, 239], плазменного Е-селектина.
[240],Рядисследований посвящены изучению и внедрению в практику методик леченииРН с помощью анти-VEGF препаратов, IGF-1, G-CSF и др. [108, 169 ,206, 218].При РН значительно увеличивается секреция VEGF. Известно, что притаких тяжелых формах, как задняя агрессивная ретинопатия и ретинопатии 1ой зоны, повышенные уровни VEGF присутствуют не только в сетчатке, но и встекловидном теле [75, 80, 169, 268]. Анти-VEGF терапия используется каксамостоятельный метод лечения, так и в сочетании с лазеркоагуляциейсетчатки [76, 129, 181, 221].IGF-1играетбеременности. УровниважнуюIGF-1рольвзначительноразвитииплодаповышаетсявов течениевремя3-еготриместра беременности.
Этот цитокин контролирует VEGF-опосредованныйрост сосудов в сетчатке [162]. После преждевременных родов уровень IGF-1быстро падает, что является неблагоприятным фактором и способствуетвозникновению РН. [169]. В настоящее время проводятся исследования повнутривенному введению рекомбинантного IGF-1 (rhIGF-1) с его связывающимбелком 3 (rhIGFBP-3) недоношенным детям для предупреждения развития РН[205, 206].Работы Sood BG, и соавт (2010 г). посвящены изучению цитокинов впервые 3 недели жизни и связи с дальнейшем развитиемретинопатииинедоношенных.
Было выявлено различие по 8 цитокинам из 20: изменениена ранних сроках количества IL-6 , IL-17 , TGF-бета, нейротрофическогофактора (BDNF), в более поздние сроки изменение (D7-21) и IL-18, в обапериода времени измененение показателей С-реактивного белка (CRP) и20нейротрофина-4 (NT-4) .
Авторамибыл сделан вывод, что перинатальноевоспаление влияет на патогенез РН [269].По данным многих исследований выявлена связь между отягощеннымтечением заболевания и повышением в СК уровней биологически активнойформы VEGF, провоспалительных цитокинов (TNF и в меньшей степени – IL1,IL2) при дефиците защитного фактора TGF 1 [123, 169, 218, 268, 285].При исследовании на мышах было обнаружено, что применение омега-3полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) добавки при индуцированной РНзащищает её отпатологической неоваскуляризации сетчатки [125, 179].Защитное действие омега-3 ПНЖК проявляется через подавление факторанекроза опухоли-альфа (TNF α) [270]. Как IGF-1, омега-3 ПНЖК не являютсякислородно-регулируемым ангиогенными факторами, которые передаются отматерикплодувтретьемтриместребеременности.
Следовательно,недоношенным новорожденным не хватает материнской поставки ПНЖК [223].Дефицит ПНЖК может быть восполнен введением липидных добавок впарентеральное питание недоношенных детей, и это может быть интереснымтерапевтическим подходом для профилактики ROP.Тем не менее, дляустановления безопасности и эффективности терапии добавками омега-3ПНЖК у недоношенных детей необходимы дальнейшие исследования.По данным Катаргиной, Коголевой с соавт.
(2012) изменения количестваростовых факторов (VEGF , TGF β) , TNF α (фактора некроза опухоли) иинтерлейкинов (IL-1β, IL-2)значительно влияют не только на течениеактивного периода, но и на развитие поздних витреоретинальных осложнений удетей в рубцовом периоде РН [35]. В результате проведенных исследованийбыло установлено, что нарушения в системе цитокинов со сдвигом в сторонупровоспалительных и ангиогенных при ослаблении антипролиферативных ииммуносупрессивных эффектов являются важным фактором патогенезанеоваскулярных и пролиферативных осложнений РН [35].Проводились исследования по определению уровня цитокинов встекловидном теле.
Из 27 видов цитокинов в глазах пациентов с РН было21обнаруженоповышение6видов,включаяG-CSF(Гранулоцитарныйколониестимулирующий фактор) [108, 223]. При изучении на животных синдуцированной ретинопатией введение G-CSF значительно уменьшилососудистые облитерации и образование неоваскулярной ткани , в основномза счет увеличения уровней IGF-1 [189, 253].Результаты проведенныхисследований указывают на потенциальную роль G-CSF в предотвращенииROP, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определитьтребуемую дозу, побочные эффекты и безопасность.В литературе имеются работы, посвященные роли системы комплиментав генезе РН.
В исследования Langer HF и соавт. (2010) проведено изучениюкомпонентов комплимента C3, С5а, С5аR. У мышей с индуцированной РНотмечался дефицит С3, а антитело-опосредованная блокада С5а, лечениеантагонистом С5аR или недостаточность С5аR у мышей привели к увеличениюпатологического ангиогенеза [194].В работах Kurtul B.E. и др., (2015) оценивалась взаимосвязь междусоотношением всыворотке крови недоношенныхнейтрофилы\лимфоциты(NLR) и развитием РН.
Значения (NLR) существенно различались в группахдетей с РН и без РН. Количество лимфоцитов в группе детей с РН былозначительно ниже [190].По данным ряда исследований показано, что аутоиммунные реакциииграют роль в возникновении и прогрессировании РН.По данным исследований Filipa Flor-de-Lima, и др., (2013) полученырезультаты, свидетельствующие о роли системы лейкоцитарного антигена HLAв патогенезе РН. [145]. В проведенных исследованиях авторами было показано,что аллели HLA-B * 38, HLA-Cw * 12, HLA-DRB1 * 09, HLA-DRB1 * 14(однофакторный анализ) и HLA-A * 68 и HLA-Cw * 12.
были связаны сразвитием данного заболевания (многомерный анализ) и сделан вывод ововлечении аутоиммунного механизма в патогенез ретинопатии недоношенных[145].22В работах Катаргиной Л.А., Слеповой О.С., Скрипца П.П. (2003 г.) былопроведено«исследованиесостояниягуморального иммунитета,индуцированного S-антигеном (S-АГ) сетчатки» [31]. Было «установлено, чтоаутоиммунизация к S-АГ является одним из факторов патогенеза РН. В работепоказано,чтовозникновениес достоверным усилениемипрогрессированиегуморальногоРНиммунногоассоциируетсяответанаS-антиген сетчатки. Наиболее важную роль в возникновении РН играют IgMантитела, а при прогрессировании заболевания до рубцовых стадий —сочетаниенакопления антител обоихклассов(IgMиIgG).Был предложен способ исследования сыворотки крови на содержание в нейантител - IgG и IgM к S-антигену сетчатки, позволяющий определять рискразвития РН у недоношенных детей» [31, 78].Как было указано выше, у недоношенных детей с отягощенным течениемРНотмечается повышение в сыворотке крови уровней провоспалительныхцитокинов TNF α и в меньшей степени – IL1 , а также иммунорегуляторногоцитокина IL2 - Т-клеточного ростового фактора, способствующего развитиюаутоиммунныхреакцийпридефицитепротивовоспалительного(иммуносупрессорного) цитокина - защитного фактора TGF1 [35, 123, 169,218, 268, 285].1.5.
Т- регуляторные клетки и их значение в развитии аутоиммунныхреакций«Т- регуляторные клетки CD4+CD25+FoxP3+CD127low (Т-рег) относятся кнебольшой субпопуляции CD4+ Т-клеток, которые играют критическую роль вподдержании аутотолерантности и иммунного гомеостаза и предотвращенииразвития аутоиммунных процессов» [12]. Регулирующие функции выполняют,кромеCD4+CD25+Т-клеток:NK-клетки,γδТ-клетки,CD8+Т-клетки.Регуляторные клетки с фенотипом CD8+CD28– супрессируют аллореактивностьТ-клеток, а CD8–CD28+ клетки супрессируют CD8+CD28+CTL при отторжениитрансплантата.NK-клеткиявляютсяпродуцентамирядацитокинов,23выполняющих иммунорегуляторные функции. (Карр и Bucy 2008; Beissert и др.2006; Nakamura соавт.
2003) [104,186,224].Однако большинство исследователей сосредоточились на изучениирегуляторныхТ-клетоксмаркёрнымихарактеристикамиCD4+CD25+FoxP3+CD127low (Т-рег), которые принято считать естественнымиили профессиональными Т-рег. Естественные Т- регуляторные клетки (Т-рег)были впервые описаны в 1990 г. одновременно двумя группами учёных: С.Сакагучи (S. Sakaguchi) с соавторами и В. Hall c соавторами. [160, 248].Начиная с 1990 г. появились описания вновь идентифицированных Трегуляторных клеток (T-рег) в популяции CD4+ Т-клеток, конститутивноэкспрессирующих молекулу CD25, которые отличались по продукциицитокинов от клеток Th1 и Th2, были способны супрессировать функции и Th1и Th2, блокировать аутоиммунную патологию, обеспечивая доминантнуюиммунологическую толерантность к собственным антигенам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
