Диссертация (1174307), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Связывание молекул CD80/CD86 сCTLA-4 индуцирует негативныи сигнал, ингибирующии пролиферацию,функциональную активность Т-клеток и продукцию ими IL-2. В качествеингибиторного рецептора CTLA-4 служит антагонистом костимулирующихсигналов, в частности, ингибирует повышенныи метаболизм глюкозы,индуцированныи костимулирующеи молекулои CD28.Следует отметить особенности ингибирующих рецепторов Т-клеток посравнению с ингибирующими рецепторами других клеток.
NK имеютнесколько ингибирующих рецепторов, несущих ITIMs-последовательности нацитоплазматических концах молекул, их лигандами служат молекулы MHCI. Влимфоциты имеют FcγRIIB в качестве ингибирующего FcγR, которыи такжесвязан с ITIMs – последовательностями в цитоплазматическом фрагменте. А уТ-клетокингибирующиирецепторCTLA-4служитантагонистомкостимулирующих сигналов. Cao X.
и соавт. (2007) указывают на наличиедополнительныогоцитотоксическогомеханизмаиммуносупрессирующегодеиствия T-рег, который проявляется значительно реже. По данным Cao X. исоавт. (2007) CD4+CD25+Foxp3+ T-рег клетки человека могут быть активированы сочетанием CD3 и CD28 – антител к экспрессии гранзима А и убиваютактивированные CD4+ и CD8+ Т-клетки перфорин-зависимым механизмом безсвязывания Fas – FasL [117]. При отделении от T-рег клеток у Т-эффектороввосстанавливаетсяпролиферациясупрессирующее деиствие T-регипродукцияIL-2,IFNγ.Тоестьобратимо. Но вместе с тем, T-рег могутсоздавать среду, в которои Т-эффекторы превращаются в T-рег клетки, начинаяпродуцировать TGFβ или IL-10.
Т-эффекторы могут приобретать устоичивостьк супрессии T-рег клетками в присутствии активированных АПК или ихпродуктов (IL-6). Кроме того, у естественных T-рег выявлена повышеннаяэкспрессия TNF-R (GITR), которые у других клеток появляются лишь в ответ29на активацию. В сочетании с TCR-сигналами они ослабляют супрессирующеедеиствие при связывании со своим лигандом, которыи экспрессируют незрелыедендритные клетки, макрофаги, В-клетки. Этот TNF-R присутствует и на Тэффекторах, что снижает их чувствительность к супрессии.1.6. Роль T- регуляторных клеток при иммунопатологических процессах«У больных системной красной волчанкой, сахарным диабетом типа 1,неспецифическим язвенным колитом, тиреоидитом, рассеянным склерозом идругими аутоиммунными заболеваниями выявляются снижение количествациркулирующих Т-рег и нарушение их супрессорной функции (пониженнаяэкспрессия Foxp3 и дефектная регуляция Т-клеток)» [11, 62, 100, 208, 211, 274,294, 303].
При изучении больных рассеянным склерозом было показано, что«количество Т-рег снижалось в период обострения и значительно повышалосьпри наступлении ремиссии. Способность подавлять пролиферацию Т-клеток invitro, выделеннымииз кровибольныхциркулирующими Т-рег былазначительно ниже по сравнению с клетками здоровых доноров» [24, 25, 26].«Опеределениеиммунофенотипаклетоккровипациентовсаутоиммунными заболеваниями и показатели количества Т-рег могут служитьдиагностическим тестом для определения клинического статуса, предикторомобострения и прогностическим фактором, касающимся результатов лечения»[12, 18, 19, 24, 25, 100, 134, 144, 291]. За последние 10 лет лечениеаутоиммунных заболевании стали связывать с популяциеи Т- регуляторныхклеток.T-рег клетки контролируют CTL в противоопухолевом иммунитете.Супрессирующии эффект опосредован через секрецию TGFβ.
TGFβ индуцируетT-рег которые препятствуют пролиферации CD8+ Т-клеток в ответ наопухолевыеантигеныипрепятствуютихдифференцировке.Многиеопухолевые клетки сами способны продуцировать TGFβ. Эффективностьпротивоопухолевои вакцинации возрастает в случае одновременного угнетенияT-рег клеток [230, 250].30Таким образом, естественно возникающие T-рег активно поддерживаютиммунологическую аутотолерантность. Дефицит или дисфункция этих клетокмогут стать причиной появления аутоиммунного заболеваниия, однакоблагоприятствуютвыработкепротивоопухолевогоиммунитетаипрепятствовуют установлению трансплантационнои толерантности [184]. T-регмогут служить мишенями при разработке путеи индукции или угнетенияиммунологическои толерантности к своим и не своим антигенам, приразработке методов лечения и профилактики иммунопатологии и для контроляфизиологического и патологического иммунного ответа.В настоящее время проводятся исследования по использованиювыращенныхexvivoT-регдлялеченияаутоиммунныхзаболеваний.Существуют различные методики культивирования Т-регуляторных клеток [27,101, 154, 307].
У пациентов с аутоиммунными заболеваниями выявленоредуцированное содержание циркулирующих CD4+CD25+Foxp3+ Т-клеток, чтокоррелирует с тяжестью заболевания и плохим прогнозом. Дефицитиммуносупрессии при аутоиммунных заболеваиях может быть восстановленинъекцией Т-рег клеток пациента, индуцированных ex vivo.
В работахБыковской С.Н. и соавторов было проведено сравнительное изучениеколичества и супрессорной активности Т-рег клеток, свежевыделенных изпериферической крови донора и тех же клеток донора, индуцированных ex vivoв результате реверсии и пролиферации пула CD4+ Т-клеток. В результатекультивирования CD4+ Т-клеток с ИЛ-2 и костимуляторными молекулами,пропорция CD4+CD25+FOXP3+Т-клеток вырастает в 500-1500 раз по сравнениюс исходным содержанием Т-рег в очищенной популяции CD4+ Т-клеток и в 50100 раз выше, чем исходное количество CD4+ Т-клеток, использованных дляполучения Т-рег.
Сравнительная оценка супрессивной способности Т-регподавлять пролиферацию обычных CD4+CD25-Т-клеток выявила значительныеразличия между популяцией свежевыделенных и культивированных Т-рег.Проведенныеисследованияпозволяютзаключить,чтоаутологичные,индуцированные ex vivo Т-рег могут быть использованы для адаптивной31иммунотерапии аутоиммунных заболеваний, аллергии, подавления отторжениятрансплантата, реакции трансплантат против хозяина [199].Ряд работ посвящены использованию выращенных ex vivo T-reg длякоррекции иммунопатологических нарушений при рассеянном склерозе. Вработах Быковской С.Н. с соавторами отмечено, что после проведенноголечения (введения Т-рег, выращенных ex vivo), при наблюдении в динамикиебольных рассеянным склерозом в течение года выявлено, что уровень Т-рег вкрови этих больных повысился в 1.5-2 раза.
За период наблюдения (1 год)отмечалось отсутствие нежелательных реакций, снижение числа обострений истабилизация индекса инвалидизации [25, 27].1.7.Иммунитет недоношенных детей, влияние иммунологическихфакторов на развитие у них заболеваний на первом году жизниВ настоящее время, учитывая увеличивающееся количество выжившихнедоношенных детей, в том числе с экстремально низкой массой тела, укоторых, наряду с функциональной неполноценностью таких жизненно важныхсистем, как, центральная нервная система (ЦНС), дыхательная, сердечнососудистая, отмечаются нарушения иммунной системы [45], проводится многоисследований,касающихсяврожденногоиадаптивногоиммунитетанедоношенных детей.Средиосновныхпричин,влияющихнаразвитиеиммунитетанедоношенных детей указываются такие как:1) Патологическое воздействие факторов, влиящих на невынашеваниебеременности, таких как инфекция (в частности хориоамниониты, которыевстречаются в 87% случаев невынашивания беременности при рождении насроках гестации 27 недель и ниже), нарушения в иммунитете матери [166, 296].2)Неинфекционнаястимуляцияиммуннойсистемы.Помимонепосредственного воздействия инфекции, последние данные (Chang B.A.
2011)указывают на то, что неинфекционная стимуляция иммунной системы можеттакже представлять дополнительный риск для недоношенных детей [120].Применение дополнительного кислорода, искусственной вентиляции легких и32внутривенного введения питательных веществ (последствием которых являетсямощный клеточный окислительный стресс), часто используемые в качествежизнеобеспечивающей терапии в первые недели жизни недоношенных, могутоказывать значительное воздействие на иммунную систему [120, 195, 292]. Попоследним данным даже короткие периоды дачи дополнительного кислорода(прирождении)могутспособствоватьвозникновениювыраженныхокислительных воспалительных реакций с устойчивым повреждением органов[292].Этотокислительныйстресс,вероятно, усугубляетсяглубокойнезрелостью антиоксидантной защиты. [293]3) Формирование тимуса у плода и в дальнейшем у недоношенного ребенка(названные ранее факторы влияют на процесс формирования, функциональнуюактивность и инволюцию тимуса).
Тимус (орган, отвечающий за образование Трег), играет важную роль в формировании иммунной системы у плода и детейпервых месяцев жизни. Проводились исследования по изучению размеровтимуса у недоношенных детей [60, 182, 183, 209, 244]. По данным Jeppesen DLи соавт.
(2003) размеры тимуса зависят от веса недоношенного ребенка. Висследованиях Быковской С.Н., Панкратьевой Л.Л. и др. (2013) былоустановлено,чтоудетей,обследованныхввозрасте36нед.постконцептуального возраста (в группу исследования вошли недоношенные,рожденные на 25-34 нед.
гестации) объемная характеристика тимуса можетбыть различной и не зависит от гестационного возраста и массы тела прирождении. Ряд авторов утверждают, что тимус начинает функционировать наочень ранних стадиях беременности (Georgeson GD. 2001, Correa-Rocha R.2012) и, следовательно, нет никаких доказательств того, что дефицит Тклеток, наблюдаемых у недоношенных детей, можно объяснить сниженнойфункцией тимуса [126, 151].
Проводились работы (Marchant A.и др, 2005, LadiE. и др. 2006, Harris J. и др. 2005, Быковская С.Н., Панкратьева Л.Л. 2013) поисследованию связи размеров вилочковой железы у недоношенных детейпервого месяца жизни, с показателями Т-клеточного иммунитета (в частностиисследовались Т-рег клетки) [60, 163, 193, 210].По данным Быковской С.Н.,33Панкратьевой Л.Л. и др. (2013) статистического различия в частоте развитияфеномена стойкой абсолютной лимфопении у детей 1-го месяца жизни сразличным объемом вилочковой железы не выявлено.Но при низкихвеличинах тимуса отмечалось значительное снижение показателей (какотносительного,такиабсолютного)количестваТ-регуляторныхCD4+CD25+Foxp3+-лимфоцитов [59, 60].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
