Диссертация (1174299), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Снижение активности этого фермента увеличиваетриск инсульта опосредован опосредованно через гипертензию или через аномальныевазомоторныереакции,способствующиеатерогене-зу. Наблюдаемые расхождения в полученных данных, возможно, отражаютизменения в генетической структуре популяции, так как частота полиморфизмов гена значительно варьирует среди представителей разных этническихгрупп, также упоминалось о межэтнических различиях в функционированииNO. Имеет значение и воздействие экологических факторов, которые могутизменять влияние вариантов гена eNOS на риск развития заболевания.
В своей работе A.Elbaz и соавт. наблюдали статистически значимую ассоциациюгомозиготной счастье по аллеля G полиморфизма Gly298Asp с развитием лакунарного инсульта.Ренин ангиотензин альдостероновой система (РААС) вносит значительный вклад в развитие таких мультифакториальных заболеваний как артериальная гипертензия и атеросклероз-основных факторов риска ИИ. Многие исследователи уделяют большое внимание изучение полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ)-Одного из основных компонентов РААС, осуществляющего синтез ангиотензина II. Этот фермент непосредственно участвуют в процессах сосудистого ремоделирования и прогрессирования атеротромбоза, являясь не только прессорным, но и пролиферативным фактором.
В существующих генетических исследованиях преимущественно используются полиморфный маркер типа I/ D, расположенный в интроне 16 гена АСЕ и характеризующийся наличием или отсутствием фраг-34мента ДНК длиной 287 п. Н., последовательность которого соответствуетмобильному элементу генома типа Alu.Проверке гипотезы о существовании положительной ассоциации между полиморфизмом АСЕ и частотой развития инсульта был посвящен целыйряд исследований, имеющих различную статистическую мощность.
Во многих публикациях сообщалось о существовании позитивный связи между Dаллелью и частотой развития инсульта в популяциях из европейских стран иу азиатов: японцев, китайцев, корейцев, якутов. Наиболее тесная связь полиморфизма I/ D гена АСЕ была зафиксирована с лакунарным инсультом. Одним из серьезных аргументов, свидетельствующих о влиянии полиморфизмаАСЕ на риск возникновения мозговых катастроф, является уже доказаннаяпозитивная ассоциация между аллелем D и повышением уровня АСЕ в плазме крови. Увеличение активности фермента приводит не только к избыточному превращению ангиотензина I в ангиотензиновой II, но и к повышенному разрушению брадикинина, который отвечает за высвобождение NO, обеспечивающего расширение сосудов. В результате описанных процессов, повышается артериальное давление увеличивается риск развития АГ и инсульта.
В якутской популяции, единственной из всех исследованных этническихгрупп, позитивная ассоциация аллеля D, генотипа I/ D с ИИ была выявленатолько мужчин (у женщин после разделения больных по полу ассоциация несохранилась) [168]. Это может свидетельствовать о гендерных различиях вгенетической предрасположенности к инсульту вообще и в случае преобладания в патогенезе заболевания изменений в гемодинамике и регуляции АДкомпонентами РААС.Для русской группы больных, а также в ряде других работ, ассоциацияполиморфизма I/ D не наблюдалась, однако была установлена связь аллеля Dсгемодинамическизначимымистенозамисонныхартерий.Нарушение обмена гомоцистеина, является, по мнению многих авторов, важным фактором риска развития сосудистой патологии [169]. Поражение сосудов может быть обусловлено различными эффектами гомоцистеина.
Он спо-35собствует нарушению функции эндотелия, агрегации тромбоцитов, снижению защитного действия эндотелийзависимого релаксирующую фактора.Кроме того, гомоцистеин стимулирует связывание липопротеинов с фибрином и обладает прокоагулянтной активностью. В условиях гипергомоцистеинемии снижается экспрессия eNOS за счет торможения синтеза эндотелиемNO, которое возникает при усилении процессов перекисного окисления липидов. Увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови связано сранним развитием атеросклеротического поражения сосудов. Считается, чтообычные причины такого изменения метаболизма является мутация С677Тгена MTHFR, кодирующего метилентетрагидрофолатредуктазы, котораяприводит к замене валина на аланин и термолабильности фермента.
У гетерозигот по данной мутации в крови определяется умеренно повышенныйуровень гомоцистеина, значительно вырастает гомоцистеинесия при гомозиготном носительстве.Полиморфизм С667Т гена MTHFR исследований в различных популяциях. По данным некоторых авторов, аллель 667Т MTHFR чаще встречаетсяу белых и азиатов, реже выходцев из индейских племен и африканских чернокожих. Предположительно, такие расово- этнические и географическиеразличия могут влиять на степень восприимчивости к сосудистым заболеваниям, в частности к инсульту. Тем не менее роль про полиморфизма С667Тгена MTHFR в развитии ИИ до конца не определена. Результаты популяционных исследований весьма противоречивы, что можно объяснить не толькоэтнических, но и существующими методологическими различиями. Проведенанализ литературных данных показал, что наибольшее число ассоциацийС667Т гена MTHFR было выявлено у азиатов, китайцев, японцев, турков ииндусов.
Интересно, что и китайские и японские ученые отметили более высокую частоту инсульта у женщин, носительниц мутация 667Т MTHFR в период менопаузы. Вероятно, недостаток эстрогенов снижает устойчивость организма к повышению уровня гомоцистеина, предрасполагая к развитию сосудистых катастроф. В исследованиях связь гена MTHFR с развитием ИИ36была установлена опосредованно через ассоциацию гипергомоцистеинемииодновременно и с 667Т MTHFR, и с инсультом. В популяциях из европейских стран сложилась иная ситуация в отношении частоты встречаемостиданного полиморфизма.
Из всех проведенных исследований статистическизначимая ассоциация гена MTHFR с ИИ была описана только у голландок ввозрасте 20- 49 лет, принимавших оральные контрацептивы, и у венгров видесочетания 2 аллелей MTHFR 611Т и 1298С, ассоциированного с риском развития ИИ. Последние годы большое внимание уделяют изучению роли полиморфизмов бетта-фибриногена в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта.
Фибриноген - это гликопротеин со структуры α2β2γ2 имолекулярной массой около 340кД [170].Одной из причин приводящих к изменению уровня фибриногена в сыворотке крови может быть полиморфизм независимых генов TGA, FGB иFGG, которые кодируют соответственно альфа, бета и гамма полипептидныецепи,причемсинтезбета-цепифибриногенаявляетсяскорость-лимитирующей стадией в процессе синтеза зрелого белка фибриногена. Фибриногену принадлежит важная роль в системе свертывания крови [171]. Поддействием тромбина он полимеризуется в фибрин, формирующий каркастромба. Повышенный уровень фибриногена, может также быть признакомвоспаления, связанного с атеросклерозом, что можно рассматривать как 1 изпатогенетических механизмов развития инсульта. Исследования возможнойсвязи полиморфных участков генов бета фибриногена с ИИ в основном сталипроводиться лишь в последние годы.В большинстве работ рассматриваются полиморфные участке в промоторной области гена С-148 и G-455A, так как они участвуют в связываниитранскрипционных факторов, влияющих на степень транскрипции и определяют уровень экспрессии фибриногена.
Было показано, что у русских аллель-148С гена FGB является предрасполагающим аллелем в отношении ИИ ввозрастной группе после 60 лет. Этот результат несколько противоречитданным других исследований, в которых либо не находили ассоциации с за-37болеванием для данного аллеля, либо была выявлена связь с инсультом дляаллеля -455А гена FGB, находящегося в полном неравновесном сцепления саллелем -148Т. Авторы пришли к заключению, что генетические ассоциацииболее сильны и статистически значимы для атеротромботического и лакунарного типов инсульта у пациентов с артериальной гипертензией.
Это можно объяснить тем, что увеличение концентрации фибриногена влияет на повышенную свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, способствующие развитию тромбогенеза. Тромбогенез вызывает как тромботическую окклюзию в сосудах малого диаметра, где скорость кровотока, физиологический замедленна, что приводит к развитию лакунарного инфаркта, так и всосудах более крупного диаметра, предрасполагая к развитию атеротромботического инсульта [172-174].Кроме того, в интиме сосудов, фибриноген связывается с липопротеидами и может увеличивать накопление внеклеточных липидов в фиброзныхбляшках, усиливая процессы атерогенеза.
В некоторых работах отягощающим фактором развития инсульта являлось наличие в анамнезе курения, чтотакже способствует увеличению концентрации фибриногена в плазме крови,увеличивая риск развития ИИ. В якутской популяции достоверных различийв распределении аллелей и генотипов участков С-148, С-249Т, G-455A генаFGB в группе больных инсультом и здоровых не наблюдалось, или послеразделения больных на группы соответствующие патогенетического механизму развития инсульта картина не изменилась.Полученные результаты (в порядке гипотезы) можно интерпретироватькак отсутствие влияния уровня бета-цепи и зрелого олигомера фибриногеначеловека на риск развития ИИ в данной этнической группе. Исходя из всеговышеизложенного можно заключить, что все рассматриваемые гены, кодирующие компоненты систем липидного и гомоцистеинового метаболизма,систем гомеостаза и оксида азота, в той или иной степени вовлечены в формирование восприимчивости к ИИ в различных популяциях.
Таким образом,генетическая предрасположенность к инсульту и к некоторым факторам,38способствующим его развитию, является важным фактором риска развитияинфаркта мозга. Обнаружение генетических маркеров инсульта позволитзначительно повысить возможность проведения адекватного патогенетического лечения и разработать эффективные основы профилактики острыхнарушений мозгового кровообращения, прежде всего у лиц трудоспособноговозраста, что имеет важное медицинское и социальное значение.39II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯВвиду того, что в фокусе представленного клинического исследованияявляется установление роли ряда генетических, эпидемиологических, медико-социологических, факторов, ассоциированных с этнической принадлежностью, в патогенезе, течении и прогнозировании исходов у пациентов сишемическим нарушением мозгового кровообращения – при подготовке ипланировании работы, разработке ее концепции, плана, дизайна мы руководствовались фундаментальными принципами построения поискового исследования, а именно: объективности; учѐта непрерывного изменения, развитияисследуемых явлений; единства логического и исторического; системностиизучения процесса с учетом всех его требований; восхождения от абстрактного к конкретному и от конкретного к абстрактному.2.1 Дизайн исследованияПостроение настоящего диссертационного проекта осуществлялось, содной стороны, в соответствии с логикой выполнения открытого клинического исследования, включающего ретроспективную и проспективную фазы,а, с другой, - было подчинено современным требованиям нормативноправового и этического характера, предъявляемым к исследованиям с участием пациентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
