Диссертация (1174288), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Основнымикомпонентами ВКМ витреоретинального интерфейса являются коллагены, ГАГ игликопротеины [55, 147]ГАГ являются обязательным компонентом ВКМ. ГАГ участвуют вмежклеточных взаимодействиях, формировании и поддержании структур клеток итканей, а также отвечают за дифференцировку различных типов клеток [17]. Похимической структуре молекулы ГАГ представляют собой неразветвленныеполисахаридные цепи, состоящие из повторяющихся дисахаридных звеньев, однаиз которых является ацитилированным аминосахаром, а вторая уроновой кислотой29(D-глюкуроновой или L-идуроновой) [152]. К основным группам ГАГ относят:гиалуроновыекислоты,хондроитин-4-сульфат,хондроитин-6-сульфат,дерматансульфат, гепарин и гепарансульфат [17, 40, 52].Глюкопротеины играют основную роль в формировании структуры ВКМсоединительной ткани, а также определяют его функциональные особенности [40].Основными представителями данной группы являются - фибронектин, фибриллин,ламинин, витронектин, и др [152].
Фибронектин - высокомолекулярныйгликопротеин ВКМ. Полипептидная цепь фибронектина содержит 7-8 доменов, накаждом из которых расположены специфические центры для связываниякомпонентовмежклеточноговещества.Благодарясвоимструктурнымособенностям, фибронектин выполняет роль «молекулярного клея».
Фибриллин гликопротеин, участвующий в формировании эластических волокон, формируетмикрофибриллы, усиливает связь между компонентами ВКМ [14, 40]. Ламинин является крупным белком различных базальных мембран. Его основные функциипроявляются способностью регулирования клеточной миграции, пролиферации идифференцировки [152].По данным различных авторов, ВКМ иЭРМ помимо собственныхвитреоретинальных коллагенов, содержит коллаген, недавно образованныйэпиретинальными клетками. В основе иЭРМ выделяют I, II, III, IV, V, VI и XI типов[29, 55, 108, 155, 180].1.3.2.7.1 Фиброзный коллаген: коллаген I и III типаКоллагены I и III типов относятся к семейству фиброзных коллагенов иявляются наиболее распространенными белками ВКМ в организме человека. Ониэкспрессируются во всех основных органах и тканях.
Главная роль в экспрессиифиброзообразующих коллагенов витреоретинального интерфейса отводитсяклеткам Мюллера и гиалоцитам. Как было показано в исследованиях, клеткиМюллера способны экспрессировать ген коллагена I типа и эта экспрессия может30регулироваться многими фиброгенными факторами роста [76, 108].По данным иммуноферментного анализа, коллаген III типа составляет основунезрелой соединительной ткани и преобладает в начальной стадии формированияфиброза. Существует мнение, что данный коллаген синтезируют молодые, неполностью дифференцированные фибробласты и что он, благодаря своейструктурной стабильности, обеспечивает более благоприятные биомеханическиепараметры формируемого фиброза.
При дальнейшем развитии фиброзногопроцесса вдоль коллагеновых волокон III типа происходит формирование болеегрубых волокон, состоящих из коллагена I типа. Суммарное накопление коллагенав ткани сформировавшегося фиброза является главным фактором, определяющимего механические свойства [40, 177, 180].1.3.2.7.2 Коллагены стекловидного тела - II, V, XI типовСтекловидное тело, по существу, состоит из расширенного ВКМ,образующего гель [29]. Общая концентрация коллагена в стекловидном теле низкая(30% от общего содержания белка) и неравномерная - наибольшая располагается уоснования и постепенно уменьшается к центральной и задней части стекловидноготела, но обнаруживается в большом количестве в кортикальных слоях напериферии [47].Преобладающим коллагеном в стекловидном теле является коллаген II типа(75% от общего количества коллагенов) [52].
Коллагены V и XI типовпервоначально были отнесены к отдельным типам, однако, позднее стало ясно, чтоони представляют гибридную молекулу, содержащую цепочки коллагенов обоихтипов в соотношении 1:2. В стекловидном теле коллаген V/XI типа составляет 10%от всех коллагенов. Они составляют основу коллагеновой фибриллы, котораясверху покрывается коллагеном II и IX типов.
Коллагены стекловидного телаорганизованы в пучки из параллельных фибрилл, между которыми через остаткилизила и гидроксилизила образуются поперечные связи [29, 152].31К протеогликанам стекловидного тела относятся: коллаген IX типа (содержитуроновую кислоту и хондроитин сульфат); аргинин и коллаген XVIII типа,имеющие в своей структуре гепарин сульфаты. Роль этих протеогликанов встекловидном теле пока не ясна. Коллагеновые фибриллы экспрессируются такжесовместно с рядом других белков, включая оптикан, витрин и нидоген.Установлено, что в стекловидном теле имеются значительные количествапреальбумина, трансферрина, глюкозы и молочной кислоты. На высоком уровнеобнаруживаетсяиаскорбиноваякислота,котораяслужитингибиторомнеоваскуляризации и увеличивает пролиферацию гиалоцитов [29, 52].1.3.2.7.3 Нефиброзный коллаген - IV и VI типовКоллаген IV типа является преобладающим внеклеточным белком ВПМ(57% от общего количества белков) и его количество увеличивается с возрастом[52].
Нативный коллаген IV типа, находящийся во ВПМ, может выступать вкачестве субстрата для роста и миграции клеток. Отмечено, что во времязаживления ран в центральной нервной системе увеличивается экспрессияколлагенаIVтипаипроисходитиндукцияастроцитарнойэкспрессиитромбоспонина -1, мощного активатора TGF-b [29]. Кроме того, экспрессияколлагена IV типа увеличивается во время формирования ЭРМ. Также отмечаетсязначительная экспрессия COLa1 (IV) у пациентов с иЭРМ или пролиферативнойдиабетической ретинопатией [155].Коллаген VI типа обнаруживается в небольших количествах в стекловидномтеле, но специфически, микрофибриллы коллагена присутствуют и во ВПМсетчатки, соединяясь с коллагенами II и IV типов, тем самым внося вклад вформирование взаимодействия витреоретинального интерфейса [52].321.3.3 Роль молекулярных механизмов в возникновении идиопатическойэпиретинальной мембраныВ течение последних лет наблюдается быстрое продвижение в пониманиифакторов роста, ВКМ и внутриклеточных путей передачи сигналов, участвующихв патогенезе пролиферативных витреоретинальных расстройств [96].Как уже известно, глиальные клетки являются одними из наиболее важныхклеточных компонентов ЭРМ.
Несмотря на это, немаловажную роль вформировании ЭРМ играют различные факторы роста и цитокины, участвующие вклеточных взаимодействиях. Одной из молекул, участвующей в глиальнойсигнальной трансдукции, является основной фактор роста фибробластов (bFGF).Его задачей является поддержка выживания и созревания как нейронов, так иглиальных клеток; кроме того, он может играть важную роль в регенерациинейрональной ткани [81]. Анализ ангиогенеза in vivo показал, что bFGF являетсямощным ангиогенным фактором [77]. В исследованиях было показано, чтоэкзогенное введение bFGF индуцирует пролиферацию эндотелия и вызываетсекрецию фактора роста гепатоцитов (HGF), тем самым увеличивая экспрессиюVEGF [168].
Хотя основной мишенью фиброваскулярной мембраны являютсяэндотелиальные клетки, ингибирование глиального или компонентов РПЭ можетбыть многообещающей стратегией для предотвращения развития ЭРМ.Фактор некроза опухоли (NGF) и трансформирующий фактор роста β1(TGFβ1) также играют немаловажную роль в формировании иЭРМ.
Согласноисследованиям, проведенным Minchiotti с соавт. [126], TGF β1 и NGF былиобнаружены во всех образцах иЭРМ. При этом в каждом из них был обнаружен SMA, характерный для позитивных миофибробластов. Биологические эффектыNGF включают в себя миграцию фибробластов, их дифференцировку вмиофибробласты,атакжесокращениеВКМ.Такимобразом,разумнопредположить, что TGF β1 и NGF могут нацеливаться на глиальные клетки и33стимулировать их к трансдифференцировке в миофибробласты, а такжестимулировать миофибробласты, для активации их сократительных способностей.Исследования Iannetti с соавт. [92] подтвердили роль TGFβ1 и NGF впатогенезе иЭРМ.
Однако, они показали гораздо более высокий уровень TGFβ2 упациентов с иЭРМ, в сравнении с контролем - TGFβ1. Согласно Iannetti, TGFβ2является наиболее важным фактором роста в патогенезе иЭРМ и, возможно, онстимулирует дифференциацию конкретных типов глиальных клеток илигиалоцитов в миофибробласты, индуцируя сокращение ЭРМ. Данный факт былподтвержден в исследованиях Kohno с соавт.
[107], которые продемонстрировалироль TGFβ2 в сокращении иЭРМ. Основываясь на изложенных результатах, можнопредположитьэффективностьтерапевтическихагентовпротивTGFβ2впредотвращении образования и сокращения иЭРМ.Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - Vascular endothelial growth factor) один из наиболее изученных факторов витреоретинального роста, широкоосвещается в вопросах патогенеза иЭРМ. Положительная иммунореактивностьVEGF в иЭРМ была обнаружена в исследовании Chen с соавт. [60]. Однако, этотфакт объясним способностью глиальных клеток сетчатки к продукции VEGF [83].Необъяснимым остается вопрос - почему в иЭРМ нет кровеносных сосудов? Однимиз вариантов ответа на данный вопрос заключается в том, что в иЭРМ существуютдругие клетки, кроме эндотелиальных, которые ориентированы на VEGF.
Также,вероятно, что наличие эндотелиальных ингибирующих факторов роста, таких какTGF-β, способны предотвращать ангиогенную активность VEGF [51].Исследования Harada с соавт. [81] были сосредоточены на функцииглиальных клеток в иЭРМ. Они предположили, что глиальные клетки могутпродуцировать несколько факторов роста, таких как bFGF, HGF и VEGF, которыемогут стимулировать развитие ЭРМ. Таким образом, глиальные клетки могут бытьеще одной важной мишенью в вопросе профилактики и лечения иЭРМ.Пигментный фактор эпителиального происхождения (PEGF - pigmentepithelium derived factor) - гликопротеид, с молекулярной массой 50 килоДальтон,34относится к классу серпинов, ингибиторов сериновых протеаз [36,169].
PEGFидентифицированвразличныхтипахклеток,включаяклеткиРПЭ,активированные макрофаги и фибробласты [81]. Содержится в высокихконцентрациях в интерфоторецепторном матриксе и стекловидном теле, в болеенизких — в роговице, хрусталике и внутриглазной жидкости [36, 175]. PEGFявляется главным регуляторным фактором в процессе развития и репарациитканей. Он поддерживает нормальное развитие фоторецепторов и экспрессию вних зрительного пигмента после гибели РПЭ [94], оказывает нейропротективноедействие на фоторецепторы сетчатки при световом и глутаматном повреждении[138]. На примере диабетической ретинопатии было показано, что PEDF способенснижать сосудистую проницаемость, способствуя регрессии макулярного отека[114]. В экспериментах на животных было показано, что в ответ на субпороговыедозы лазерного воздействия в культуре пигментных клеток сетчатки увеличиваетсяконцентрация PEGF [25], тем самым улучшая метаболизм в клетках РПЭ иускорению резорбции жидкости.Проводя анализ литературных данных, было установлено, что за последнеедесятилетие преодолен большой рывок в понимании клеточного состава иЭРМ,однако, роль цитокинов и факторов роста, участвующих в межклеточныхвзаимодействиях, до сих пор остается до конца неизученной.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
