Диссертация (1174280), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Однако, пассивныйпереноссывороткисеронегативныхбольныхМСЛИнамышейвоспроизводит клинические и электрофизиологические феномены МСЛИ.Этот факт позволяет предположить наличие антител в очень низкихконцентрациях или антител к другим эпитопам ПЗКК, которые невыявляются рутинными тестами [171]. Эти антитела могут также связыватьсяс другими типами ПЗКК без нарушения функции ионного канала [134].ПЗКК являются антигенными мишенями для ряда заболеваний. По даннымGilhus et al., антитела к ПЗКК выявляются приблизительно у 3-5% больныхМКК легкого без признаков мышечной слабости и вегетативной дисфункции[61]. Следует отметить, что антитела к ПЗКК определяются также и упациентов c ревматоидным артритом [91] и боковым амиотрофическимсклерозом [187].
Генетически обусловленная дефектность ПЗКК отмеченапри миотонии и пароксизмальном параличе [195].СледующимдоказательствомаутоиммуннойприродыМСЛИпослужило открытие антител к синаптотагмину и синтаксину – протеинам19синаптических везикул [105, 159, 160]. В тоже время, частота обнаруженияантител к синаптотагмину и синтаксину значительно ниже, чем к ПЗКК. Так,в 1995 году Takamori M. et al.
определили антитела к синаптотагмину у 6 из20 пациентов с МСЛИ, тогда как у всех у них выявлялись антитела к ПЗКК.В этой связи Hajela R. и Atchison W. на основе исследования аутоантител у 14пациентов с МСЛИ указали на то, что синаптотагмин и синтаксин неявляются основными антигенными мишенями, а основными точкамивоздействияаутоантителявляются высокомолекулярные субъединицыПЗКК.
Необходимо подчеркнуть, что выявление аутоантител к ПЗКК,синаптотагмину и синтаксину в одинаковой степени касается как больных сналичием, так и с отсутствием МКК [53, 56, 160, 161].Другие антитела, патогенная роль которых до конца не ясна, этоантитела против SRY-фактора транскрипции белка 1 (SOX-1) [144]. Антителак SOX-1 определяются у 67% больных паранеопластической формой МСЛИ,22-32% пациентов с МКК легкого без МСЛИ и у 36% больныхидиопатической формой МСЛИ [156, 170, 179].Большинство исследователей не выявили у больных МСЛИ типичныхдля миастении аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) [53, 94,116, 152, 182].Роль Т-лимфоцитов в патогенезе МСЛИ не ясна, так при МСЛИ Т клетки не концентрируются вокруг пресинаптической мембраны терминалиаксона.
В отличие от миастении ни морфологические, ни функциональныенарушения не были выявлены в тимусе или других лимфоидных органах.Тем не менее, экспрессия Т – клеток у больных МСЛИ, может предполагатьпониженную регуляцию иммуносупрессии у пациентов МКК легкого всочетании с МСЛИ, по сравнению с этими же пациентами, но без МСЛИ[164].ИммунорегуляцияТ-клетокможеткакспособствовать,такпротиводействовать развитию МСЛИ. Активность Т - клеток в ткани МКК,также может иметь значение для индукции МСЛИ.20Генетическая предрасположенность была доказана для большинствааутоиммунныхрасстройств,какнаоснованиисемейнойисториизаболевания, так и наличия генов предрасположенности, особенно HLAантигенов.
Идиопатическая форма МСЛИ связана с HLA-В8 (HLA - класс I),и HLA -DR3 и -DQ2 (HLA класса II) [175, 189]. Около 2/3 больныхидиопатической формой МСЛИ имеют этот HLA-паттерн. ВышеуказанныеHLAгенотипыаутоиммунныхвстречаютсярасстройств,свысокойвтомчастотойчислепривбольшинствемиастении.Впротивоположность этому, никакой связи паранеопластической формыМСЛИ и HLA не найдено [175]. Это указывает на патогенетическую разницумежду двумя формами МСЛИ. Такое же наблюдение верно для миастении,где не найдено HLА-ассоциации для формы миастении, ассоциированной стимомой.
Большинство идиопатических аутоиммунных нарушений имеютсходный HLA-паттерн. Уникальным наблюдением является сообщение оклиническом случае - однояйцовых близнецах, один с МСЛИ и антителами кПЗКК, а другой с миастенией и антителами к АХР [138]. Пациенты спаранеопластическими нарушениями не имеют повышенной частоты HLAгенотипов,которыеидиопатическойсвязаныформесаутоиммуннымизаболевания[61].нарушениямиОпухолевыеклеткиприприпаранеопластической форме МСЛИ экспрессирует пониженное количествоHLA - антигенов класса I, по сравнению с клетками МКК у больных безМСЛИ [114].Таким образом, по современным представлениям в патогенезе МСЛИведущую роль играет снижение количества активных ПЗКК вследствиеаутоиммунной агрессии.1.4.Ассоциация МСЛИ со злокачественными новообразованиямиСчитается, что рак легкого занимает первое место в мире среди причинсмертности населения от злокачественных опухолей [132]. В рядеисследований последних лет было показано, что в России ежегодно21заболевают раком легкого около 65000 и умирают 62000 человек [10, 22].Исследование, проведенное в США, показало, что около 15% случаев ракалегкого приходится на МКК легкого [62].
Было показано, что МКК легкогонаиболее часто ассоциированная с МСЛИ опухоль, с распространенностьюпри МСЛИ по данным разных публикаций от 40-70% [80, 117, 193].В соответствии с современными представлениями, неврологическиенарушения у пациентов с паранеопластической формой МСЛИ развиваются врезультате продукции антител против ПЗКК P/Q типа, расположенных наповерхности опухолевых клетках МКК легкого [31]. В результате, данныеаутоантитела могут перекрестно реагировать с ПЗКК P/Q типа нервномышечного синапса.
Данная гипотеза поддерживается тем фактом, что упациентов с паранеопластической формой МСЛИ наблюдается ремиссиямиастенического синдрома после полной регрессии опухоли на фоне леченияонкологическогозаболевания[122].Большинствопациентовспаранеопластической формой МСЛИ имеют неврологические симптомы дообнаружения МКК легкого. Так, в серии клинических наблюдений,проведенных O’Neil только 1 пациент из 24 имел подтвержденный диагнозМКК легкого, предшествующий клиническому дебюту МСЛИ [122].Несмотря на то, что в приблизительно 50-60% пациентов МСЛИ имеютМКК легкого, по данным нескольких исследований частота выявленияМСЛИ у пациентов с МКК легкого составляет в среднем 3% (0-6%) [49, 70,86, 117, 133, 192]. В проспективном исследовании Payne et al.
изучалираспространенность клинической и субклинической формы МСЛИ у 63пациентов с МКК легкого. Так, у 5 (8%) пациентов с развернутой стадиейМКК легкого была повышена концентрация антител к ПЗКК P/Q типа, приэтом только у 2-х пациентов были клинические признаки МСЛИ [133].На данный момент, не установлено имеется ли корреляция междуМСЛИ и улучшенным прогнозом течения МКК легкого. На основеисследования Madisson et al., была проанализирована продолжительность22жизни 15 пациентов с паранеопластической формой МСЛИ сопоставимых пополу, возрасту на момент постановки диагноза, стадии и объему леченияонкологического процесса и больных МКК легкого без МСЛИ. Так,продолжительность жизни была значительно выше у больных МКК легкого,ассоциированной с МСЛИ (17,3 месяцев против 10 месяцев, p = 0,048) [100].До конца не ясно, связан ли данный факт с иммунологическимимеханизмами или обусловлен более ранней диагностикой и лечением МККлегкого у пациентов с МСЛИ, данное наблюдение требует дальнейшегоизучения.
В последующем исследовании паранеопластических синдромов вгруппе из 100 пациентов с МКК легкого, пациенты с МКК легкого сантителами к ПЗКК P/Q типа с наличием или отсутствием МСЛИ не имелизначимо лучшую выживаемость по сравнению с больными, у которыхантитела против ПЗКК P/Q типа не определялись (10,5 месяца по сравнениюс 8,9 месяцами).
В тоже время, у лиц с МСЛИ продолжительность жизнибыла значительно выше (19,6 месяцев, р = 0,038) [102]. Если по завершенииисследования будет известно, что все пациенты МКК легкого с антителамипротив ПЗКК, у которых не развились неврологические симптомы и имелибы более высокую продолжительность жизни, это могло бы быть связано симмунореактивностью, изменяющей развитие опухоли. Если более высокаяпродолжительность жизни будет отмечаться только у лиц с клиническивыраженным миастеническим синдромом, это обстоятельство, по мнениюPellkofer et al., может быть связано с тем, что активные аутоантитела могутдавать преимущество в выживании [134], или более раннее выявление МККлегкого у пациентов с МСЛИ ведет к разной продолжительной жизни убольных с МКК легкого.
Однако 2 других исследования пациентов с МККлегкого не обнаружили взаимосвязи между наличием или отсутствиемантител к ПЗКК P/Q типа и прогнозом заболевания [111, 127]. Кроме того, посведениям Maddison и Lang [102] у 2 из 4-х пациентов с МСЛИ в группе из100 больных МКК легкого была развернутая стадия МКК при постановке23диагноза МСЛИ, что, по мнению авторов, может указывать на то, чтоопухоль не была обнаружена на более ранней стадии.В тоже время, в литературе имеются клинические описания случаевсмешанного рака легких и немелкоклеточного рака легкого при МСЛИ [60,109]. Было описано несколько случаев сочетания МСЛИ с внелегочнымиопухолями, в том числе рака предстательной железы, лимфомы и лейкемии[112, 120, 190].
Несмотря на то, что эти сочетание опухоли внелегочнойлокализации и МСЛИ может носить спорадический характер и причиннуюсвязьсложнопредставление,оценить,чтовМСЛИнекоторыхможнослучаяхнаходитрассматриватькакподдержкупроявлениезлокачественной опухоли внелегочной локализации [153]. У пациента саденокарциномой предстательной железы и у двух больных с тимомой,развилась ремиссия МСЛИ в ответ на орхиэктомию и тимомэктомиюсоответственно [54, 113, 181]. У другого пациента с сочетанием МСЛИ игранулоцитарным лимфобластным лейкозом, проведение химиотерапиипривело как к регрессии опухоли, так и к ремиссии МСЛИ [93].Titulaer et al., представили свои наблюдения в ходе исследованиягруппы голландских пациентов с МСЛИ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
