Диссертация (1174280), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Большинство упоминаний заболевания в литературепредставлено описаниями клинических случаев, относительно мало работ,посвященным объединенным данным. Так, по данным Sanders et alпредполагаемая распространенность МСЛИ в десять раз ниже, чем другогоаутоиммунного нервно-мышечного заболевания – миастении [150]. Поданным десятилетнего (1990-1999) эпидемиологического исследованияМСЛИ и миастении в Нидерландах, показатели ежегодной заболеваемости ираспространенностиМСЛИсоставили0,48и2,32намиллион,соответственно. В тоже время, показатели ежегодной заболеваемости ираспространенности миастении составили6,48 и 106,1 на миллион,соответственно, что в 14-и 46-раза, соответственно, выше, чем при МСЛИ.Данное наблюдение, вероятнее всего, отражает плохую выживаемостьпациентов с паранеопластической формой МСЛИ, в особенности плохуювыживаемость пациентов с МСЛИ, ассоциированным с МКК [103, 193].14СреднийвозрастпаранеопластическойдебютаформзаболеванияМСЛИидиопатическойразличается.Так,идляпаранеопластического варианта МСЛИ, по данным ряда исследований,средний возраст дебюта составляет 60 лет, в то время как приидиопатической форме встречается практически во всех возрастныхкатегориях, с двумя пиками возраста дебюта, в возрасте 35 лет и 60 лет [149,172, 193].Данные о гендерных различиях в структуре МСЛИ противоречивы.Так, в более ранних работах указывается на преобладание в 2 раза мужчин вобщей популяции больных МСЛИ [117, 185].
С другой стороны, недавнееисследование 107 пациентов с МСЛИ в Нидерландах и 112 пациентов вВеликобритании показало преобладание мужчин при паранеопластическойформе заболевания, что, по мнению авторов, отражает более высокуючастоту курящих в данной группе пациентов. В тоже время, не наблюдалосьгендерных различий у пациентов с идиопатической формой МСЛИ [172], чтоне противоречит более ранним данным [190]. Так, по данным последнихисследований отмечается практически одинаковая распространенностьидиопатической формы МСЛИ у мужчин и женщин [52, 73, 171].Идиопатическая форма МСЛИ имеет похожее распределение по возрасту иполу, что и при миастении [183], что может указывать на сходствоклиническихпроявленийэтихаутоиммунныхзаболеваний.Такоераспределение по полу в структуре заболевания по данным последних работ,на наш взгляд, прежде всего связано с улучшением методов диагностикиидиопатической формы МСЛИ, позволяющих с высокой точностьюподтвердить диагноз.Считается, что в большинстве случаев подтверждение диагноза МСЛИ,предшествует обнаружению опухоли [171], так как большинство пациентов сневрологическими симптомами не предъявляют жалоб со стороны легочнойсистемы.
Так, при центральной локализации МКК легкого течение15онкозаболевания бессимптомное в каждом четвертом случае [177]. Поданным Wirtz et al. среднее время от дебюта заболевания до постановкидиагноза МСЛИ у пациентов с паранеопластической и идиопатическойформой отличается, и составляет при паранеопластической форме 3,5 месяца(2-36), при идиопатической 17 (0-240) [193].
Наличие МКК легкого не можетобъяснить этих различий, потому что у большинства пациентов диагнозМСЛИпредшествовалобнаружениюМКК.Возможно,чтоМСЛИ,ассоциированный с МКК легкого имеет более выраженную прогрессиюзаболевания, которая сокращает время обращение пациента за медицинскойпомощью и увеличивает интенсивность диагностического поиска.Эпидемиологические данные по распространенности и встречаемостиМСЛИ в России отсутствуют. Экстраполируя данные из исследования Wirtzet al (2003) на российскую популяцию, ожидаемая ежегодная заболеваемостьи распространенность МСЛИ в России должна быть приблизительно 70случаеввгоди340случаев,соответственно.Поданнымрядаисследователей, низкая распространенность МСЛИ в общей популяциисвязана с его поздней диагностикой, так как пациенты длительное времянаблюдаютсяпод«масками»другихзаболеванийтакими,какполиневропатия, миопатия, миастения, боковой амиотрофический склероз.[17, 18, 59, 61, 77].
Это может свидетельствовать о том, что многие пациентыс МСЛИ не попадают под наблюдение специалистов по нервно-мышечнойпатологии, что ухудшает прогноз по продолжительности и качеству жизни.1.3.Патофизиологические механизмы МСЛИВ соответствии с современными представлениями, МСЛИ как сналичием, так и с отсутствием МКК (паранеопластическая и идиопатическаяформы), относится к аутоиммунным заболеваниям, патогенез которогосопряжен с выработкой антител к ПЗКК терминалей аксонов [16, 17, 23, 91,150].ПодтверждениемаутоиммуннойприродыМСЛИявилисьисследования, в ходе которых осуществлялся пассивная транспозиция на16лабораторных мышей сыворотки, а затем и иммуноглобулинов G от людей,страдающих МСЛИ. При этом у лабораторных животных развивалиськлинические, электрофизиологические и ультраструктурные изменения,характерные для МСЛИ [30, 90].По современным представлениям ПЗКК играют важную роль вдеполяризации мембраны клетки и в процессе внутриклеточного притокакальция в ответ на потенциал действия.
ПЗКК функционируют в качествепосредника в передаче электрического сигнала и инициируют различныевнутриклеточные процессы [37, 67]. Известно, что ПЗКК встречаются вразличныхклеткахорганизма,в таких,например, какгладкиеипоперечнополосатые мышечные волокна, клетки желез внутренней секреции,нейронах[37].пресинаптическойВнейрональныхмембранеклеткахтерминалиПЗККаксона.расположеныПЗККнаактивируютсяпотенциалом действия, что приводит к входу ионов кальция внутрь клетки.Приток внутрь клетки ионов кальция приводит в движение везикулыацетилхолинавсторонупресинаптическоймембраны,изатемквысвобождению ацетилхолина в синаптическую щель.
Синаптотагмин,синаптобревин, синтаксин и SNAP-25 - это молекулы, которые участвуют врегуляции процесса высвобождения в синаптическую щель ацетилхолина изпредварительносформированныхвезикулвответнаповышениеконцентрации ионов кальция внутри клетки. В поперечнополосатых мышцахПЗКК, расположенные на мембране поперечных канальцев, активируютнепосредственнорианодин-чувствительныекальциевыеканалысаркоплазматического ретикулума, что приводит к быстрому сокращениюмышечного волокна [37, 180].Экспериментальноеизучениеморфофункциональнойорганизациимембраны терминали аксона позволило выделить четыре типа ПЗКК (P/Q, N,L и T), которые отличаются между собой по скорости открытия испособности различных веществ блокировать эти каналы [37, 42, 165, 176].17ПЗКК в зависимости от типа канала содержат 4 или 5 субъединиц (α1, α2/δ, bи g).
Структурой ионного канала, определяющей биохимические иэлектрофизиологические свойства, является α1 субъединица. α1 субъединицасодержит шесть спиральных трансмембранных сегментов (S1-S6) и 4 домена(I-IV) [39]. В сегменте S4 находятся структуры реагирующие на потенциалдействия, а сегменты S5 и S6 чувствительны к кальцию [39]. В настоящиймомент идентифицировано десять типов α1 субъединиц и Са v 2.1 α1субъединица находится в ПЗКК типа P/Q [37].Примерно для 50% больных МСЛИ, опухоль представляет собойфактор, инициирующий иммунную реакцию при МСЛИ.
ПЗКК P/Q типарасполагаются на мембране клеток МКК и вызывают иммунный ответ, что вдальнейшемведеткперекрестнойиммуннойреакциисПЗККпресинаптической мембраны терминали аксона [31, 141]. Обнаружениеантител к ПЗКК при МСЛИ практически во всех случаях предшествуетдиагнозу МКК, поскольку иммунная реакция индуцируется в началеразвития опухоли [61].
У пациентов с идиопатической формой МСЛИинициирующее событие в настоящий момент не определено. У больныхидиопатической формой МСЛИ в дальнейшем не развивается МКК илилюбая другая злокачественная опухоль легких, связанная с МСЛИ.Перекрестная реактивность антител, наступающая в ответ на клиническуюилисубклиническуюинфекцию,моглабыбытьправдоподобнымобъяснением, но эта гипотеза не нашла научного подтверждения [72].ВпервыепатогеннаярольантителпротивПЗКК приМСЛИподтверждена Fukunaga в 1983 году [57].
Последующие исследованияпоказали, что антитела против ПЗКК типа P/Q вносят наибольший вклад вразвитие МСЛИ [94]. Известно, что при МСЛИ антитела к ПЗККвзаимодействуют с внеклеточными S5 и S6 сегментами II, III, IV доменов α1субъединицы, что ведет к уменьшению количества функционально активныхионных каналов [61, 74, 161, 171]. Антигенная модуляция с последующей18кластеризацией и сокращением ПЗКК приводит к снижению квантовоговысвобождения ацетилхолина в синаптическую щель и как следствиепроявляется мышечной слабостью [106, 139].
Антитела к ПЗКК, которыевызывают мышечную слабость, вероятнее всего, приводят к вегетативнымнарушениям, характерным для МСЛИ. Антитела к ПЗКК снижаютвысвобождение медиатора из парасимпатических и симпатических нейроновпосредствомdown-регуляцииактивныхионныхканалов[162,186].Аутоантитела к ПЗКК типа P/Q, по данным ряда исследований, определяютсявсывороткеу85-90%пациентовМСЛИиу100%больныхпаранеопластической формой МСЛИ, с помощью радиоиммуного анализа[16, 26, 91, 116, 134, 170]. Однако, ряд исследователей обнаруживалиантитела к также N и L типу каналов [25, 53, 74, 116].В тоже время, приблизительно у 10-15% пациентов МСЛИ невыявляются сывороточные антитела к ПЗКК [21].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
