Диссертация (1174269), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Во всех случаяхнаблюдалосьсовместноенаследованиегенетическим вариантом p.R326Q.нонсенс-вариантаp.Q1233*с88Генетическийвариантp.Q1233*,приводящийкобразованиюпреждевременного стоп-кодона в 32 экзоне гена MYBPC3, был неоднократноописан в литературе. Для него было показано преобладание в группе пациентовпо сравнению со здоровыми контролями, а также сегрегация с заболеванием у >10родственников пробанда, имеющих симптомы заболевания [89],[90],[91].
Однако,эти данные были получены в группах пациентов с гипертрофическойкардиомиопатией. Несмотря на то, что роль генетического варианта p.Q1233* вразвитии ГКМП несомненна, его вклад в формирование некомпактного миокардалевого желудочка не установлен.Таблица 16. Результат биоинформатического анализа и класс патогенностигенетических вариантов, обнаруженных в гене MYBPC3 у пациентов с СНМЛЖ№123456ГенетическийвариантCardio ClassifierInterVarКласспатогенностиp.P186LНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначениеp.R346HНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначениеp.A433TНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначениеp.T721IНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначениеp.E739KНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначениеp.R1048HНеустановленноеклиническоезначениеНеустановленноеклиническоеIIIзначение89Таблица 16.
Результат биоинформатического анализа и класс патогенностигенетических вариантов, обнаруженных в гене MYBPC3 у пациентов сСНМЛЖ (продолжение)№ГенетическийвариантCardio ClassifierInterVarКласспатогенности7p.W1214*ПотенциальнопатогенныйПатогенныйIV8p.Q1233*ПотенциальнопатогенныйПатогенныйVИз всех патогенных генетических вариантов, описанных в гене MYBPC3,около 70% приводят к синтезу укороченной формы белка сMYBP-C, а именно – ксинтезу белка с отсутствующим С-концом [92]. В большинстве случаев по этомумеханизму реализуют свое действие генетические варианты, вызывающиеобразование укороченной формы белка, т.е. нонсенс-генетические варианты,делеции/инсерции и генетические варианты, затрагивающие сайты сплайсинга.Поскольку С-конец белка сMYBP-C необходим для встраивания белка всаркомер, мутантный белок, как правило, не удается обнаружить в тканяхносителей патогенных генетических вариантов.
Таким образом, кардиомиопатияу носителей патогенных генетических вариантов в большинстве случаевобусловлена гаплонедостаточностью. Несмотря на то, что исследований,подтверждающих патогенность генетического варианта p.W1214*, не достаточно,нонсенс-варианты в гене MYBPC3 охарактеризованы достаточно хорошо и можнопредположить, что эффект генетического варианта p.W1214* будет реализован помеханизму гаплонедостаточноти. Согласно анализу с помощью ресурса CardioClassifier, мРНК с аллелей, несущих нонсенс генетические варианты p.W1214* иp.Q1233*, попадают под действие нонсенс-опосредованного распада и будутуничтожены после выхода мРНК из ядра в цитозоль.90У двоих пробандов было обнаружено по 2 генетических варианта в генеMYBPC3 – нонсенс-мутация в сочетании с вариантом с неустановленнымклиническим значением.
Сочетания генетических вариантов представлены втаблице 17.Интересно отметить, что у пробанда LVNC16 гипертрофия миокарда ненаблюдалась, заболевание развивалось по пути дилатации, в то время как упробанда LVNC35, наряду с НМЛЖ, была диагностирована гипертрофическаяасимметричная необструктивная кардиомиопатия.Таблица17.СочетаниягенетическихвариантоввгенеMYBPC3,выявленные в группе пациентов с СНМЛЖ№ПробандНонсенсмутацияVUCSВариантремоделированиямиокарда1LVNC16p.W1214*p.P186LНМЛЖ + дилатация2LVNC35p.Q1233*p.E739KНМЛЖ + гипетрофия3.3.4.
Результаты молекулярно-генетического анализа гена ACTC1 упациентов с синдромом некомпактного миокарда левого желудочкаИз числа обнаруженных в гене ACTC1 генетических вариантов одинвариант, выявленный у одного из пробандов, был охарактеризован как возможнопатогенный. Данные о его локализации и классе патогенности представлены втаблицах 18 и 19.Генетический вариант p.L238P был отнесен к III классу патогенности –генетическим вариантам с неустановленным клиническим значением.Мутации в гене ACTC1, согласно литературным данным, являются редкойпричиной гипертрофической кардимиопатии и дилатационной кардиомиопатий[93].
Однако, начиная с 2007 года [94],[95] появляются описания патогенных91генетических вариантов в гене ACTC1 у пациентов с СНМЛЖ.Корреляций«фенотип-генотип», как и для других форм кардиомиопатий, нет, однакопатогенные генетические варианты в гене ACTC1 были описаны у пациентов сСНМЛЖ и апикальной формой ГКМП [96]. Морфология миокарда нашегопациента-носителя генетического варианта p.L238P соответствует литературномуописанию, т.к. наряду с некомпактным миокардом ЛЖ, у него наблюдаласьапикальная форма гипертрофии миокарда.Таблица 18.
Локализация в гене и наличие информации в базах данных длягенетического варианта, выявленного в гене ACTC1 у пробанда с СНМЛЖ№Нуклеотидная ИзменениеЭкзонзаменабелкаЧастота (б\дСсылкиgnomAD)Atlas of CardiacGenetic Variation:1c.713T>Cp.L238P53.976e-6https://www.cardiodb.org/acgv/acgv_variant.php?id=121182Таблица 19.
Результат биоинформатического анализа и класс патогенностигенетического варианта, обнаруженного в гене ACTC1 у пробанда с СНМЛЖ№ ГенетическийвариантCardio ClassifierInterVarКласспатогенности1Неустановленноеклиническое значениеНеустановленноеклиническоезначениеIIIp.L238P923.3.5. Результаты молекулярно-генетического анализа гена DTNA упациентов с синдромом некомпактного миокарда левого желудочкаИз числа выявленных в гене DTNA генетических вариантов один вариант,обнаруженный у одного пробанда, был охарактеризован какпатогенный.возможноДанные о его локализации, результаты биоинформатическогоанализа и класс патогенности представлены в таблицах 20 и 21.Таблица 20. Локализация в гене и наличие информации в базах данных длягенетического варианта, выявленного в гене DTNA у пациентов с СНМЛЖ№НуклеотиднаязаменаИзменениебелкаЭкзонЧастота (б\д СсылкиgnomAD)1c.316C>Gp.Q106E52.051e-4dbSNPrs140768365Анализ генетического варианта p.Q106E с помощью Cardio Classifier непроводился, т.к.
анализ вариантов в гене DTNA в настоящее время непредусмотрен ресурсом. Результаты биофионматического анализа и класспатогенности генетического варианта p.Q106E представлены в таблице 21.Таблица 21. Результат биоинформатического анализа и класс патогенностигенетического варианта, обнаруженного в гене DTNA у пробанда с СНМЛЖ№ ГенетическийвариантCardio ClassifierInterVarКласспатогенности1Н/ДНеустановленноеклиническое значениеIIIp.Q106EВпервые мутация в гене DTNA у пациентов с СНМЛЖ была описана в 2001году – миссенс-вариант p.P121L сегрегировал с заболеванием в японской семье93[97] и отсутствовал в образцах ДНК контрольной группы.
Позже было показано[98], что у мышей-носителей генетического варианта p.N49S в гене DTNAразвиваются глубокие трабекулы миокарда, дилатация камер сердца и сердечнаянедостаточность, т.е. в целом фенотип напоминает таковой при СНМЛЖ.Генетический вариант p.Q106E был обнаружен у пациента с НМЛЖ,дилатацией камер сердца и желудочковыми нарушениями ритма сердца. ОбразцыДНК членов семьи пациента был недоступны для анализа, поэтому, в отсутствииданных о сегрегации генетического варианта в семье и о его возможномфункциональномзначении,генетическийвариантp.Q106Eможноохарактеризовать как вариант с неустановленным клиническим значением (IIIкласс патогенности).3.3.6.
Молекулярно-генетический анализ гена LDB3 у пациентов с синдромомнекомпактного миокарда левого желудочкаУ пробанда LVNC55 в 4 экзоне гена LDB3 был обнаружен генетическийвариант c.407_408insAGGCACCCC (p.Ser129_Pro130 insProGlyThr) – инсерция 9нуклеотидов, не приводящая к сдвигу рамки считывания. Согласно базе данныхExAC, частота аллеля c.407_408insAGGCACCCC составляет 0,0002231 (0,02%),описание клинической информации носителей отсутствует.Оценка потенциальной патогенности данного генетического вариантапроводился с помощью ресурсов PROVEAN и Mutation Taster.Анализ спомощью Cardio Classifier не проводился, т.к. анализ вариантов в гене LDB3 внастоящее время не предусмотрен ресурсом.
Ресурс PROVEAN характеризуетгенетическийвариантp.Ser129_Pro130insProGlyThrкакпотенциальноповреждающий, ресурс Mutation Taster – как не имеющий клинического значенияполиморфизм.Возможноговлияниягенетическоговариантаp.Ser129_Pro130insProGlyThr (анализ с помощью ресурсов NetGene2, MutationTaster) на сплайсинг выявлено не было.94Обращает на себя внимание тот факт, что в нормальной последовательностибелка в области 130-132 аминокислот расположена последовательность «пролинглицин-треонин»,т.е.генетическийвариантp.Ser129_Pro130insProGlyThrпредставляет собой не столько инсерцию, сколько дупликацию фрагментаProGlyThr.Генетическийвариантc.407_408insAGGCACCCC(p.Ser129_Pro130insProGlyThr) расположен вне функциональных доменов белкаLDB3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
