Диссертация (1174269), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Недостатокинформации о семейном анамнезе может объясняться относительнонедавним внедрением диагноза «НМЛЖ» с клиническую практику,недостаточноинформативнымиметодамивизуализациив недавнемпрошлом, не позволяющими подробно определить тип кардиомиопатии инедостаточностью информирования о возможной семейной природезаболевания; в 39,4% семей наблюдался спорадический случай НМЛЖ у пробанда; в 27,3% случаев в семейном анамнезе присутствовали указания на наличиекардиомиопатии; вероятность обнаружения патогенного генетического варианта не зависелаот отягощенности семейного анамнеза по кардиомиопатиям. Такимобразом, отсутствие семейного анамнеза кардиомиопатии у пробанда неявляется основанием для отказа в выполнении ДНК-диагностике.3.5. Анализ корреляций «генотип-фенотип» в группе пациентов с синдромомнекомпактного миокарда левого желудочкаВ рамках нашего исследования мы планировали изучить эффективностьпредложенного варианта выполнения ДНК-диагностики и оценить корреляции«генотип-фенотип» в группе пациентов с НМЛЖ.С целью оценкиэффективности ДНК-диагностики мы проанализировали количество выявленныхгенетических вариантов, их распределение по генам и оценили патогенностьвыявленных генетических вариантов.
В ходе клинико-генеалогического анализамыисследовалинаследованиеНМЛЖкакнезависимогопризнакаиотягощенность семейного анамнеза в группе пациентов с направляющимдиагнозом «некомпактный миокард левого желудочка».117Одной из задач нашего исследования было выявление корреляций «генотипфенотип» в группе пациентов с НМЛЖ с целью оптимизации ДНК-диагностики.Мы проанализировали эффективность ДНК-диагностики в группах пациентов сразличнымивариантамиремоделированиямиокарда,атакжетяжестьклинических проявлений у носителей мутаций и у пациентов, у которыхпатогенные/вероятно патогенные генетические варианты обнаружить не удалось.3.5.1. Анализ эффективности ДНК-диагностики в группах пациентов сразличными вариантами ремоделирования миокардаВнашейгруппепациентовнаблюдалисьразличныевариантыремоделирования миокарда.
Изолированный НМЛЖ был обнаружен у 15пробандов (22,4% случаев). У большинства пробандов (35/67, 52,2%) наблюдаласьдилатация камер сердца. Гипертрофия миокарда наблюдалась у 15 пробандов(22,4%). Сочетание гипертрофии миокарда с дилатацией мы рассматривали вконтексте первично возникшей гипертрофии. Также у двоих пробандов (3%)выполнялись диагностические критерии Marcus (2010) для аритмогеннойдисплазии правого желудочка (достоверный и вероятный диагноз).Мы проанализировали число обнаруженных генетических вариантов вовсех группах. Результаты анализа и соотношение числа патогенных генетическихвариантов (IV-V классы патогенности) и вариантов с неустановленнымклиническим значением представлены на рисунке 24.Обращает на себя внимание отсутствие патогенных/вероятно патогенныхгенетическихвариантовнекомпактного миокарда.вгруппепациентовсизолированнойформойЭто может указывать на низкую эффективностьпредложенного объема ДНК-диагностики в группе пациентов с изолированнойформой НМЛЖ.Предложенная схема ДНК-диагностики была наиболее эффективна в группепациентов, у которых наряду с НМЛЖ наблюдалась гипертрофия миокарда.118Группа пациентов с сочетанием НМЛЖ и АДПЖ оказалась слишкоммалочисленна для анализа выявленных генетических вариантов.Сравнительная эффективность предложенной схемы ДНК-диагностики длягрупп пациентов с различными вариантами ремоделирования представлена втаблице 27.4035830725VUCS20Mut +15Var -382110111512540ИзолированныйНМЛЖНМЛЖ +гипертрофияНМЛЖ +дилатацияНМЛЖ + АДПЖРисунок 24 Распределение генетических вариантов в зависимости от типаремоделирования миокарда.Данныйрезультатиллюстрируетразличныегенетическиеспектрыгипетрофической и дилатационной кардиомиопатии, и, предположительно,изолированного некомпактного миокарда ЛЖ, что позволяет предложитьразличныестратегииДНК-диагностикивзависимостиотвариантаремоделирования миокарда.Для пациентов с сочетанием НМЛЖ и гипертрофии миокарда наиболееоптимальной представляется ДНК-диагностика с помощью панели генов,119включающей в себя гены саркомерных белков.
Для пациентов с изолированнойформой НМЛЖ или с сочетанием НМЛЖ с дилатацией камер сердца необходимоохватить как можно более широкий спектр генов и с этой целью ДНКдиагностика может проводиться либо с помощью больших диагностическихпанелей, либо методами секвенирования экзома.Таблица 27. Доля генетических вариантов различных классов патогенностив зависимости от типа ремоделирования.ГенетическийвариантИзолированныйНМЛЖНМЛЖ +гипетрофиямиокардаНМЛЖ +дилатациякамер сердцаПатогенный(IV-V 0классы патогенности)генетический вариант,доля случаев5/157/35Эффективность ДНК- Очень низкаядиагностики, %3320Отдельно необходимо обсудить необходимость и объем ДНК-диагностикидля бессимптомных пациентов с диагнозом НМЛЖ. Как было указано выше, внашей выборке только у 2 пациентов наблюдалась бессимптомная форма НМЛЖ,в обоих случаях некомпактность миокарда была обнаружена случайно в ходерутинного обследования, не связанного с кардиологическими жалобами.
У обоихпациентов в ходе проведения ДНК-диагностики патогенных/потенциальнопатогенных генетических вариантов выявлено не было. Небольшое числобессимптомных пациентов в нашей группе пациентов не позволяет делать выводо необходимости и эффективности ДНК-диагностики при такой формезаболевания. Согласно рекомендациям Общества сердечной недостаточности [66]бессимптомным пациентам с изолированной формой НМЛЖ в отсутствиекардиологических жалоб ДНК-диагностика не показана. Однако многие авторы120отмечают сложность дифференциальной диагностики бессимптомной формыНМЛЖ с благоприятным прогнозом и НМЛЖ, сопровождающимся нарушениямиритма сердца. С этой точки зрения информация, полученная в результате ДНКдиагностики, может иметь большое значение для организации динамическогонаблюдения за пациентом.На наш взгляд, вопрос о целесообразности ДНК-диагностики при бессимптомной форме НМЛЖ должен решаться индивидуальнодля каждого пациента с учетом данных семейного анамнеза сердечно-сосудистыхсобытий.На основании анализа эффективности ДНК-диагностки для пациентов сразличными вариантами ремоделирования миокарда мы предлагаем алгоритммолекулярно-генетического исследования (Рисунок 25).3.5.2.
Анализ корреляций «фенотип-генотип» для различных групп пациентовМы проанализировали клинические проявления заболевания в группахпациентов с генетическими вариантами различных классов патогенностинезависимо от типа ремоделирования миокарда. В первую группу были включеныпациенты с генетическими вариантами IV-V классов патогенности, во вторую –пациенты-носители генетических вариантов с неустановленным клиническимзначением, в третью группу – пациенты, у которых не было выявленогенетических вариантов III-V классов патогенности.121Рисунок 25.
Предлагаемый алгоритм ДНК-диагностики для пациента снаправляющим диагнозом "НМЛЖ".Средний возраст манифестации был достоверно ниже в группе пациентов сгенетическими вариантами IV-V классов патогенности, чем в группе пациентовбез обнаруженных генетических вариантов (p=0,0017). Статистически значимойразницы между возрастом манифестации заболевания между другими группамиобнаружено не было.Мы также проанализировали фракцию сердечного выброса (по Симпсону)на момент включения пациентов в исследование во всех группах. Статистическизначимых различий обнаружено не было.Методом линейной регрессии мыоценили возможное влияние возраста пациента на момент включения висследование на фракцию сердечного выброса.
Статистически значимых122результатов получено не было. Таким образом, в нашей группе пациентов небылообнаружено взаимосвязимежду фракциейсердечноговыброса иналичием/отсутствием генетического варианта III-V классов патогенности.Достоверных различий в частоте миокардита в различных группахобнаружено не было.Мы оценили соотношение некомпактного и компактного слоев миокарда(NC/C) во всех группах пациентов. Достоверные различия были обнаруженымежду группами пациентов с генетическими вариантамиIV-V классовпатогенности и пациентов, у которых патогенных/вероятно патогенных вариантоввыявлено не было. В группе пациентов без патогенных/вероятно патогенныхгенетических вариантов соотношение некомпактного и компактного слоевмиокарда (NC/C) оказалось достоверно больше (p=0,03).Методом линейнойрегрессии мы также оценили возможное влияние возраста пациентов на моментвключения в исследование на соотношение NC/C; статистически значимоговлияния выявлено не было.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
