Диссертация (1174269), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Однако, не имея данных инструментального обследования, нельзяпровести дифференциальную диагностику между осложнением кардиомиопатии инезависимым сердечно-сосудистым событием. Таким образом, в части случаевотрицательный семейный анамнез может быть обусловлен клиническими маскамиСНМЛЖ.Среди 44 пациентов, данные семейного анамнеза которых были доступны,мыпроанализировалиотягощенностьпонеишемической кардиомиопатии (рисунок 18).НМЛЖиполюбойдругой1092Изолированный НМЛЖ52ГКМПДКМП269Неуточненная и/илисмешанная КМПСпорадическая формаНМЛЖРисунок 18. Варианты ремоделирования в семьях больных с НМЛЖ(по данным анамнеза).В одной семье был выявлен достоверный семейный случай некомпактногомиокарда ЛЖ в сочетании с нарушениями ритма сердца, родословная семьиLVNC61 представлена на рисунке 19.В семье LVNC61 наблюдалось аутосомно-доминантное наследованиеНМЛЖ. Некомпактный миокард ЛЖ был диагностирован у пробанда LVNC61 I-2в возрасте 53 лет, в возрасте 58 лет по поводу частой ЖЭС и неустойчивой ЖТ ейбылимплантировандефибриллятор.двухкамерныйчастотно-адаптивныйкардиовертер-Также у пациентки были диагностированы нарушенияпроводимости: блокада ПНПГ, передней ветви ЛНПГ, АВ блокада 1 степени,преходящая 2 степени.
Семейный анамнез пробанда отягощен по некомпактномумиокарду ЛЖ и нарушениям ритма сердца – у сына пробанда (LVNC61 II-1)некомпактный миокард ЛЖ диагностирован в возрасте 33 лет, имплантированЭКС по поводу АВ-блокады. Брат пробанда LVNC61 I-3 умер в возрасте 49 лет,причина смерти неизвестна.110Рисунок 19. Родословная семьи LVNC61. Римскими цифрами обозначены номерапоколения, арабскими – порядковый номер человека в поколении, пробанд(LVNC61 I-2) указан стрелкой; брат (LVNC61 I-3) и супруг (LVNC61 I-1)пробанда не обследованы.Данная родословная иллюстрирует аутосомно-доминантное наследованиеНМЛЖ.ВгенахисследовательскойпанелиупробандаLVNC61I-2патогенных/потенциально патогенных генетических вариантов обнаружено небыло.В5семьяхупробандовгипертрофической кардиомиопатией.быловыявленосочетаниеНМЛЖсВ семейном анамнезе наблюдалась какотягощенность только по ГКМП, так и сочетанное проявление признаков уродственников.
На рисунке 20 показана родословная семьи HCM102 с НМЛЖ упробанда и отягощенным по ГКМП семейным анамнезом.В семье HCM102 наблюдалось аутосомно-доминантное наследованиеГКМП, характерное для большинства генетических форм; НМЛЖ в данной семьенаблюдался только у пробанда HCM102 II-2. В генах исследовательской панели упробанда HCM102 II-2 патогенных/потенциально патогенных генетическихвариантов обнаружено не было.111Рисунок 20. Родословная семьи HCM102. Римскими цифрами обозначены номерапоколения, арабскими – порядковый номер человека в поколении, пробанд(HCM102 II-2) указан стрелкой.ВсемьеHCM75наблюдалосьнаследованиеНМЛЖсовместносгипертрофической кардиомиопатией (рисунок 21).У пробанда был диагностирован НМЛЖ и гипетрофическая кардимиопатия.Семейный анамнез пробанда HCM75 II-1 отягощен по кардиомиопатиям – у отцаHCM75 I-2 в возрасте 36 лет была диагностирован НМЛЖ в сочетании с ГКМП,выполнена ортотопическая трансплантация сердца.
Брат пробанда HCM75 II-2умер внезапно в возрасте 16 лет после физической нагрузки, post mortem быладиагностирована гипетрофическая кардиомиопатия. В данной семье наблюдаетсяаутосомно-доминантное наследование ГКМП в сочетании с НМЛЖ.112Рисунок 21. Родословная семьи HCM75. Римскими цифрами обозначены номерапоколения, арабскими – порядковый номер человека в поколении. Пробандобозначен красной стрелкой.У пробанда и ее отца в гене MYH7 был обнаружен генетический вариантp.K397E в гетерозиготном состоянии; образец ДНК брата пробанда былнедоступендляисследования.Результатыбиоинформатическогоанализагенетического варианта p.K397E были приведены выше.Генетическийвариантp.K397Eвсемьегипетрофической кардиомиопатией и НМЛЖ.HCM75сегрегируетсВ данном случае нельзяоднозначно сказать, является ли обнаруженный генетический вариант причинойфеномена НМЛЖ или же причиной развития кардиомиопатии, приведшей кфеномену НМЛЖВ двух семьях наблюдалось наследование НМЛЖ и ДКМП в различныхсочетаниях.
На рисунке 22 представлена родословная семьи LVNC16. У пробандаLVNC16 II-1 был диагностирован СНМЛЖ в сочетании с дилатационнойкардиомиопатией. Семейный анамнез пробанда LVNC16 II-1 был отягощен понекомпактному миокарду ЛЖ – у младшей сестры пробанда, LVNC16 II-4, былдиагностирован изолированный НМЛЖ.113В ходе молекулярно-генетического исследования у пробанда обнаруженосочетание двух генетических вариантов в гене MYBPC3 – генетический вариант снеустановленным клиническим значением c.557C>T, приводящий к миссенсзамене p.P186L, и c.3642G>A, приводящий к нонсенс-замене p.W1214*.
ОбразцыДНК членов семьи пробанда были недоступны для анализа, поэтому провестикаскадный семейный скрининг не представлялось возможным. Неизвестнымостается взаимное расположение генетических вариантов в аллелях и сегрегациягенетических вариантов с заболеванием.Рисунок 22. Родословная семьи LVNC16. Римскими цифрами обозначены номерапоколения, арабскими – порядковый номер человека в поколении.
Пробандобозначен красной стрелкой.В нашей работе мы анализировали наследование НМЛЖ как независимогопризнака, однако семей, в которых нескольким членам семьи был быдиагностирован НМЛЖ, оказалось недостаточно для корректных выводов опреобладающем типе наследования. В тех случаях, когда НМЛЖ былдиагностирован не менее, чем в двух поколениях (3 семьи, 4,5%), наблюдалосьаутосомно-доминантное наследование признака.
В случае, когда НМЛЖнаблюдался только у нескольких членов семьи, относящихся к одному поколению(1 семья, 1,5%), можно предположить аутосомно-рецессивное наследование или114дигенное наследование (при наличии у родителей пациента – носителейвыявленных генетических вариантов признаков заболевания, например, мягкойформа кардиомиопатии).Также аутосомно-рецессивное наследование можно предполагать в семьях,где НМЛЖ был диагностирован у ребенка здоровых родителей.
Однако в этомслучае нельзя исключить возникновение мутации de novo. В двух семьях (3%) намудалось доказать происхождение мутации de novo, родословные представлены нарисунках 11 и 12 (семьи LVNC71 и NMD14).Уточнение типа наследования для семьи с потенциальным аутосомнорецессивнымтипомнаследованиявозможнотолькопослеобнаруженияпатогенных генетических вариантов и проведения каскадного семейногоскрининга. При невозможности проведения каскадного семейного скринига из-заотрицательногорезультатамолекулярно-генетическогоисследованияилиотсутствия образцов ДНК родственников подобный случай НМЛЖ следуетсчитать спорадическим.Спорадические случаи НМЛЖ преобладают среди пациентов нашейвыборки – у 26 из 44 пробандов (59%) семейный анамнез не был отягощен поНМЛЖ или другой КМП.Таким образом, для 22 пробандов отсутствовалиданные о семейном анамнезе, у 26 пробандов случай НМЛЖ был признанспорадическим, у 18 пробандов семейный анамнез был отягощен по НМЛЖ илидругой КМП.Распределение мутаций и вариантов с неустановленным клиническимзначением по группам пациентов с различным семейным анамнезом представленона рисунке 23.В результате анализа имеющихся данных с помощью точного критерияФишера было показано, что факт обнаружения мутации не зависит ототягощенности семейного анамнеза по кардиомиопатиям (p = 1).
Данныйрезультат нуждается в проверке на больших группах пациентов. Однако при115проведении медико-генетического консультирования пациентам с НМЛЖнеобходимо учитывать, что отсутствие семейного анамнеза заболевания неявляется обоснованием для отказа в проведении ДНК-диагностики.30252016var -15188105mut +3675VUCS +40Пробанды снеинформативныманамнезомПробанды соспорадическимслучаем НМЛЖПробанды снаследственнымиформами КМПРисунок 23. Распределение генетических вариантов в группах пациентов сразличной отягощенностью семейного анамнеза.Выводы по разделу: В ходе клинико-генеалогического анализа удалось проследить наследованиеНМЛЖ как независимого признака; в случае наследования НМЛЖ как независимого признака наблюдалсяаутосомно-доминантный тип наследования; при наследовании НМЛЖ в сочетании с другой кардиомиопатиейнеобходимо ориентироваться на тип наследования КМП; при наличии у пробанда двух патогенных генетических вариантов в одномгене в транс-положении можно говорить об аутосомно-рецессивном116наследовании или о неполном доминировании (при наличии мягкихфенотипических проявлений у носителей одной из мутаций); для 34% пробандов отсутствовали данные о семейном анамнезе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
