Диссертация (1174269), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Необходимо отметить, что в определениисоотношения NC/C имелись ограничения.Так, для некоторых пациентовопределение соотношения слоев проводили методом эхокардиографии, а не МРТ.У двоих пациентов имелись указания на неравномерность некомпактного слоямиокарда, в этом случае при вычислении NC/C использовали среднее значениетолщины слоев. Возможно, определение отношения массы некомпактного слоя кобщей массе миокарда (МРТ-критерии Grothoff 2012,[98]) более корректно,однако такой подход требует выполнения МРТ, что невозможно для пациентов сИКД.Статистически значимых различий в соотношении NC/C между другимигруппами обнаружено не было.Возможные корреляции между соотношением NC/C и клиническимипроявлениямизаболеванияупациентовсНМЛЖидилатационнойкардиомиопатией исследовались в работе [26].
Несмотря на то, что соотношение123NC/C и масса некомпактного слоя были достоверно выше у пациентов с ДКМП(по сравнению со здоровыми контролями), корреляций между выраженностьюнекомпактного слоя и тяжестью клинических проявлений в группе пациентовобнаружено не было.Мы проанализировали семейный анамнез внезапной сердечной смерти вовсех группах. В группе пациентов с генетическими вариантами IV-V классовпатогенности семейный анамнез ВСС встречался достоверно чаще, чем в группепациентов, у которых патогенных/потенциально патогенных генетическихвариантов выявлено не было (p=0,03). Статистически значимых различий вчастоте ВСС в семейном анамнезе между другими группами обнаружено не было.Учитывая, что в семьях пациентов с генетическими вариантами IV-V классовпатогенности частота ВСС была достоверно выше, чем в других группах, в семьяхнеобходимо проводить каскадный скрининг с целью организации динамическогонаблюдения для всех носителей вероятно патогенных/патогенных генетитческихвариантов.Такжемыпроанализироваличастотувоспалительныхзаболеваниймиокарда во всех группа пациентов.
Статистически значимых различийобнаружено не было.Таким образом, статистически достоверные различия были обнаруженытолькомеждугруппамипациентов-носителейпатогенных/потенциальнопатогенных генетических вариантов и пациентов, у которых генетическихвариантов III-V классов патогенности обнаружено не было.Можно предположить, что наличие патогенного генетического вариантакоррелирует с тяжестью клинических проявлений заболевания.получены противоречивые данные в пользу этойНами былигипотезы – корреляции сфракцией выброса выявлено не было, но возраст манифестации заболевания былдостоверно ниже у пациентов с патогенными генетическими вариантами, такженаблюдалось значимо большее число ВСС в семейном анамнезе. Можно также124предположить,чтоуносителейпатогенныхгенетическихвариантоввыраженность некомпактного слоя миокарда (соотношение NC/C) будет выше,чем у пациентов, у которых патогенных/потенциально патогенных генетическихвариантов выявлено не было, однако доказать эту гипотезу нам не удалось(p>0,05).Количество пациентов в каждой группе, средний возраст манифестациизаболевания, соотношение по полу и результаты статистического анализапредставлены в таблице 28.На основании наших данных и исследования [26] можно предположитьвзаимосвязь между наличием генетического варианта и тяжестью клиническихпроявлений и поставить под сомнение наличие взаимосвязи между клиническимипроявлениями и выраженностью некомпактного слоя.
В таком случае, тяжестьклиническихпроявленийбудетскорееопределятьсяневыраженностьюнекомпактного слоя, а генетическим контекстом заболевания. Мы также оцениликорреляцию между соотношением NC/C и возрастом манифестации заболеванияс помощью линейной регрессии (с учетом возраста включения в исследование);корреляции получено не было.Полученные результаты нуждаются в проверке на большей группепациентов. Для оценки тяжести течения заболевания, возможно, уместно будетиспользовать класс сердечной недостаточности по NYHA.
Кроме того, в нашейработе мы не исследовали полиморфизм генов, продукты экспрессии которыхвовлечены в эмбриогенез сердца. В ходе исследования генов, контролирующихэмбриогенез сердца, в нашей группе пациентов с изолированной формой НМЛЖмогут быть получены важные данные для оценки «эмбриональной» гипотезыразвития НМЛЖ.125Таблица 28. Клинические и анамнестические особенности пациентов, взависимости от наличия генетических вариантов IV/V классов патогенности.Var + (IV/V Var –классыпатогенности)Числопробандов15p-valueСтатистическаядостоверность37Соотношение по 6:9полу, М:Ж18:19p>0,05НедостоверноВозраст19 (0-47)манифестациизаболевания, лет35(12-60)p=0,0017ДостоверноСемейныйанамнез ВСС8/156/37p=0,03ДостоверноФВ на момент 42,4включениявисследование, %38,8p>0,05НедостоверноСоотношениеNC/C1,762,5p=0,03ДостоверноВоспалительноезаболеваниемиокарда, чел5/158/38p>0,05Недостоверно126ЗаключениеВ последние два десятиления феномен некомпактного миокарда пересталбыть редкой диагностической находкой.
Обнаружение высокой доли семейныхслучаев повлекло за собой запрос на разработку ДНК-диагностики для пациентовс СНМЛЖ. Однако при отсутствии единой концепции этиологии и патогенезасиндроманекомпактногомиокардатактикаДНК-диагностикиостаетсянеопределенной.В нашей работе мы проанализировали результаты ДНК-диагностики,выполненной с помощью панели из 13 генов, у пациентов с СНМЛЖ иразличными вариантами ремоделирования миокарда. Была показана различнаяэффективность предложенной схемы ДНК-диагностики в разных группахпациентов; нами также был предложен алгоритм ДНК-диагностики, в которомучитывается вариант ремоделирования миокарда у пациента.Общая эффективность предложенной схемы ДНК-диагностики составилаНаибольшее число патогенных/вероятно патогенных генетических22%.вариантов было обнаружено в генах MYH7 и MYBPC3. Однако, учитываяневысокую общую эффективность диагностики, эти гены нельзя называтьмажорными для СНМЛЖ.классовпатогенностиУ пациентов с генетическими вариантами IV-Vнаблюдалсяболеераннийвозрастманифестациикардиопатии и более высокая частота случаев ВСС в семье.
В то же время небыло обнаружено корреляции между наличием патогенного/вероятно патогенногогенетического варианта и выраженностью некомпактного слоя.Обнаруженныекорреляциипозволяютпредположить,чтотяжестьклинических проявлений кардиопатии (а именно – ранняя манифестациязаболевания и больший риск ВСС) может быть обусловлена полиморфизмомгенов саркомерных и структурных белков, а не выраженностью некомпактногослоя миокарда. В этой связи с целью дальнейшего изучения природы127некомпактного миокарда у пациентов с СНМЛЖ представляется перспективнымисследование генов, вовлеченых в эмбриогенез сердца.128Глава 4. Выводы1.Доля спорадических случаев некомпактности миокарда левогожелудочка составила 32% пробандов.
Таким образом, в трети случаеванатомический феномен НМЛЖ был спорадическим, в трети случаев – в рамкахсемейного анамнеза доминантно наследуемых разных кардиомиопатий; в третислучаев анализ родословной был недоступен.2.Синдром некомпактного миокарда левого желудочка характерен дляразличных анатомических и генетических контекстов. Изолированный НМЖнаблюдался только у 23% больных. В остальных случаях (77%) наблюдалисьассоциации со всеми известными типами ремоделирования сердца. Наиболеечастым является сочетание НМЛЖ с ДКМП (52% пробандов).
Сочетаниенекомпактного миокарда с ГКМП выявлено у 22% больных. Сочетание с АКПЖбыло казуистически редким (2 неродственных больных).3.Быловыявлено13генетическихвариантовIV-Vклассовпатогенности. Большая часть (76,9%) была выявлена в генах MYH7 и MYBPC3.Соотношение «сигнал:шум» (mutation:VUCS) составило 13:20 (0,65:1). Миссенсмутации составили 72,7% от числа всех обнаруженных генетических вариантов,что соответствует результатам исследований других групп авторов.4.Средняя диагностическая эффективность разработанной панели генов«Синдром некомпактного миокарда левого желудочка» (13 генов, 30 kb)составила 22%. Частых мутаций, которые могли бы стать основой эффективной иэкономичной тест-системы, в российской выборке больных не выявлено.Эффективность предложенного протокола ДНК-диагностики различна приразличных вариантах ремоделирования миокарда. Наибольшая выявляемостьмутаций наблюдалась при сочетании НМЛЖ с гипертрофией миокарда (33%),наименьшая - при изолированной некомпактности левого желудочка (0, вариантовIV-V классов патогенности не выявлено).
Изолированный НМЛЖ являетсянегативным прогностическим фактором для выявления патогенных генетических129вариантов в сформированной таргетной группе пациентов.На основанииразличий в эффективности предложенного протокола ДНК-диагностики дляразныхгрупппациентовбылпредложендифференциальныйалгоритм,учитывающий анатомический вариант ремоделирования миокарда и наличиесимптомов сердечно-сосудистого заболевания.5.Пациенты с СНМЛЖ и выявленными генетическими вариантами IV-Vклассов патогенности имели достоверно более ранний возраст манифестациизаболевания и наибольшую частоту ВСС в семье.
В то же время соотношениетолщины некомпактного и компактного (NC/C) слоев миокарда у этих пациентовбыло достоверно ниже, чем у пациентов без выявленных генетических вариантов.Можно предположить, что ранняя манифестация заболевания не определяетсявыраженностью некомпактного слоя миокарда, а скорее – генетическимконтекстом заболевания.130Практические рекомендации1.Медико-генетическоеконсультированиеиДНК-диагностикапоказаны пробанду и членам семьи, у которых выполняются диагностическиекритерии некомпактного миокарда левого желудочка.Для диагностикинекомпактного миокарда левого желудочка у родственников пробанда в качествепервого этапа семейного скрининга рекомендуется выполнять трансторакальноеУЗИ сердца.2.Пациентам с изолированной формой некомпактного миокарда левогожелудочка и симптомами кардиопатии ДНК-диагностику оптимально проводитьметодом полноэкзомного секвенирования.3.Пациентам с сочетанием СНМЛЖ и гипертрофии миокарда первымэтапом ДНК-диагностики целесообразно первым этапом выполнять поискмутаций в ограниченной панели генов: MYH7, MYBPC3, TPM1, ACTC1, LMNA,DES, TNNT2, DTNA, LDB3, TNNI3, TAZ, MYL2, MYL3.4.Пациентам с сочетанием СНМЛЖ и дилатацией камер сердца ДНК-диагностику оптимально проводить методом полноэкзомного секвенирования.5.Обнаружение генетического варианта III класса патогенности неможет служить основанием для утяжеления прогноза заболевания и/или дляпроведения пренатальной ДНК-диагностики.6.При обнаружении у пробанда генетического варианта IV-V классовпатогенностипоказанопроведениеродственникам I-II степени родства.каскадногосемейногоскрининга131Перспективы дальнейшей разработки темы1.Изучение и описание новых генетических вариантов наряду сдетальным фенотипированием позволит уточнить типы наследования СНМЛЖ ипроанализировать возможные корреляции между генотипом и фенотипом.Следовательно, это позволит повысить эффективность медико-генетическогоконсультирования и, в случае обнаружения корреляций «генотип-фенотип», даствозможность оценивать риски жизнеугрожающих событий.2.В ходе анализа спектра генетических вариантов у пациентов сизолированной формой СНМЛЖ и с сочетанием некомпактного миокарда левогожелудочка и других типов ремоделирования миокарда могут быть полученыновые данные о взаимосвязи различных типов кардиомиопатий.3.Особый интерес представляет анализ генов, вовлеченных в процессэмбриогенеза сердца, у пациентов с синдромом некомпактного миокарда левогожелудочка и различными формами ремоделирования миокарда.132Список сокращенийACMG – American College of Medical GeneticsCPVT – катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардияCRT-D – Cardiac resynchronization therapy-defibrillator (бивентрикулярныйэлектрокардиостимулятор с функцией кардиоверсии-дефибрилляции)ESP – Exome Sequencing ProjectExAC – Exome Aggregation ConsortiumHGMD – Human Gene Mutation DatabaseLGE – late gadolinium enhancement (отсроченное контрастное усилениепрепаратами гадолиния)LVNC – left ventricular noncompactionMAF – minor allele frequencyMPS – mass parallel sequencingNYHA – New York Heart AssociationPROVEAN – Protein Variation Effect AnalyzerVUCS – variant of unknown clinical significanceАВ – атрио-вентрикулярныйАДПЖ – аритмогенная дисплазия левого желудочкаАПФ – ангиотензин-превращающий ферментБ/Д – база данныхВСС – внезапная сердечная смертьГКМП – гипертрофическая кардиомиопатияДКМП – дилатационная кардиомиопатияДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота133ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибрилляторЖТ – желудочковая тахикардияЖЭС – желудочковая экстрасистолиякДНК – кодирующая дезоксирибонуклеиновая кислотаКМП – кардиомиопатияМРТ – магнитно-резонансная томографияМСКТ – мультспиральная компьютерная томографияН/Д – нет данныхНМЛЖ – некомпактный миокард левого желудочкаОТ-ПЦР – ПЦР с обратной транскрипциейп.н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
