Диссертация (1174250), страница 6
Текст из файла (страница 6)
При тестировании, крысы,подвергнутые стрессу, меньше времени проводили на открытых участкахна приподнятом крестообразном лабиринте, что является показателемповышения тревожности у экспериментальных животных. Более того, присравнении показателей крыс контрольной группы, в жевательных мышцахкрысизопытнойгруппынаблюдалосьснижениеактивностисупероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы и увеличение31содержания малонового диальдегида через 3 и 5 недель после воздействиястрессовых факторов. Экспрессия гена HSP70 была также увеличена вмышцах крысы, подвергавшейся стрессу на протяжении 5 недель.Полученныерезультатыпоказывают,чтопсихологическийстрессприводит кокислительному повреждению в организме и повышаетуровень экспрессии гена HSP70 в мышцах у крыс с тревожным поведением[18].В настоящее время существуют исследования, свидетельствующие отом, что высокие уровни циркулирующих HSP70 в крови пациентовкоррелируют с основными маркерами воспаления и могут спровоцироватьразвитие сердечно-сосудистых заболеваний, например, атеросклероза [18].В 2003 году немецкие исследователи Pockley A.
et. al. опубликовалиработу, посвященную роли сывороточных белков теплового шока впроцессеатерогенеза.свидетельствующиеоВтом,результатечтобылиполученыциркулирующиеуровниданные,HSP70ассоциированы с развитием атеросклероза у лиц с уже диагностированнойгипертензией.Вдальнейшемавторыпродолжилипроведениеисследований по изучению конкретного влияния молекул HSP70 напрогрессирование атеросклероза в этой выборке пациентов [19].Известно, что риск возникновения сердечно-сосудистых заболеванийсущественно повышен у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в связи свысокойчастотойразвитиямикрососудистыхимакрососудистыхосложнений. В исследовании the EURODIAB Study изучалась связьантител против HSP60 и HSP70 с микрососудистыми и макрососудистымиосложнениями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Исследованиепроводилось на большой когорте пациентов (3 250 случайно выбранныхчеловек) с сахарным диабетом 1 типа. Ученые обнаружили обратную связьмежду уровнями антител против HSP70 в сыворотке и диабетическимимикрососудистыми и макрососудистыми осложнениями – повышенныйуровень данных антител наблюдался у пациентов из группы контроля.32Полученные результаты свидетельствуют о том, что антитела противHSP70 могут быть протективными маркерами при оценке рискавозникновения микрососудистых и макрососудистых осложнений, амолекулыбелка теплового шока 70 могут участвовать в развитииповреждения сосудов [128], в том числе в патогенезе сердечно-сосудистыхзаболеваний.1.3. Генетическая обусловленность артериальной гипертонии1.3.1.
Генетическая предрасположенность к артериальнойгипертонииПовышение артериального давления обусловлено генетическимифакторами у 30-40 % пациентов с первичной артериальной гипертензией.Заформированиеболезниможетнестиответственностьразнаякомбинация генов. В развитии АГ имеет место взаимодействие геновмежду собой, усиливая или ослабляя взаимное влияние друг на друга[129].Артериальная гипертония генетически сложна: множественные генывлияют на фенотип артериального давления через аллельные эффектыотдельных генов и взаимодействия ген-ген. Более того, факторыокружающей среды также изменяют фенотип артериального давления.Носительство «аллей предрасположенности» к гипертонии, приводит креализации патологии в более молодом возрасте при воздействиифакторов риска окружающей среды [130].Регуляцияартериальногодавленияпроисходитспомощьюкоординированной работы ряда систем — катехоламиновой, ренинангиотензиновой и других.
Присутствие патологических аллелей геновключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации33регулировки уровня АД при воздействии неблагоприятных факторов[131].Особое внимание молекулярных генетиков в настоящее времясосредоточено на изучении генетических детерминант, оперирующих вфизиологических системах, ответственных за поддержание АД. Изучаетсярольполиморфизмовальдостероновой,геновадренергической,гомоцистеиновойиренин-ангиотензин-брадикининовой систем,чтопозволяет определить роль каждого из патогенетических факторов АГ вразвитии заболевания [132].1.3.2.
Роль генов белков теплового шока при сердечнососудистых заболеваниях и артериальной гипертонииБелки теплового шока кодируются генами главного комплексагистосовместимости (ГКГС) класса III, находящимися в коротком плечешестой хромосомы человека (6p21.3). Существует три гена, кодирующихмолекулы белка теплового шока HSP70: HSP70-1 (HSPA1A), HSP70-2(HSPA1B) и HSP70-hom (HSPA1L).
HSP70-1 и HSP70-2 кодируют белок,синтезирующийся при тепловом шоке, то есть аномально высокойтемпературе, а HSP70-hom кодирует нечувствительную к тепловому шокуформу [127].Немаловажным является изучение генов, кодирующих молекулубелка теплового шока 70, а именно однонуклеотидные замены, которыезачастую могут влиять на функционирование данного белка либо бытьассоциированы с некоторыми патологиями. Например, определенныеоднонуклеотидные замены способны влиять на уровень анти-HSP70антител, обладающих протективными свойствами в контексте развитиясердечно-сосудистыхосложнений.ИсследователиZhangX.еtal.выяснили, что определенные аллельные варианты полиморфного маркера+190G/C в гене HSPA1A ассоциированы с повышенным риском развития34острого коронарного синдрома у людей, имеющих отличающиеся отздоровых доноров уровни анти-HSP70 антител [133].
Также выявленаассоциация конкретных аллельных вариантов полиморфного маркера+1267A/G гена HSPA1B с ожирением и выживаемостью пациентов приперитонеальном диализе. Определенные аллельные варианты чащевстречались у людей с высоким индексом массы тела, которые,несомненно, подвержены и сердечно-сосудистыми заболеваниям [134]. Вдругой работе получены данные о том, что пятилетняя выживаемость безсердечно-сосудистых событий после перенесенной почечной патологиигруппы пациентов с генотипами GG и AG полиморфного маркера+1267A/G гена HSPA1B была значительно выше, чем у группы сгенотипами АА. Это позволяет сделать вывод о возможной ассоциацииаллельного варианта АА полиморфного маркера +1267A/G гена HSPA1B сналичием сердечно-сосудистых осложнений у пациентов [135].Ряд исследований свидетельствуют не только о влиянии стресса наэкспрессию белков теплового шока, но и изменении полиморфизмакодирующих генов в условиях агрессивных воздействий [136].
Достаточнохорошо изучены полиморфизмы генов HSP70-1, HSP70-2 и HSP70-НОМпри остром инфаркте миокарда и инсульте. В то же времяданныезаболевания, сопровождающиеся оксидативным повреждением, некрозом,воспалительнымиреакциямисамостоятельныестрессорныеимогутповреждающиерассматриваться,факторы.какВыявленавзаимосвязь полиморфизмов генов HSP70-2 и HSP70-НОМ с факторамириска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ожирение инарушение толерантности к глюкозе. Выявлена ассоциацияаллельныхвариантов полиморфного маркера +1267A/G гена HSPA1B с ожирением[134, 24].Связь повышенного уровня экспрессии гена HSP70 и высокогоуровня артериального давления подтверждается и в исследованиях,посвященных изучению осложнений, возникающих в организме женщины35при беременности. Наиболее частым состоянием является преэкламсиябеременных, характеризующаяся повышением уровня артериальногодавления, нарушением белкового обмена, нарушенной работой многихсистем организма.
Получены данные, свидетельствующие о том, чтоповышенные уровни экспрессии гена HSP70 наблюдались у пациенток слегкой и тяжелой степенью преэкламсии при беременности [137].Таким образом, молекула белка теплового шока 70 обладаетбольшим потенциалом для изучения и, несомненно, участвует в патогенезесердечно-сосудистой патологии. Достаточно спорным остается вопрос отом, является ли повышение содержания внутриклеточного белкатеплового шока 70 одним из причинных факторов или следствиемнекоторых сердечно-сосудистых заболеваний, а также существуют разныепредположения авторов исследований о роли антител к белкам тепловогошока 70 и их свойствах.В связи с тем, что имеются данные о связи белков теплового шока исердечно-сосудистых заболеваниях, целесообразно рассмотреть их роль вформированииартериальнойпсихоэмоционального стресса.гипертониивусловияхдлительного36ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Материалы исследованияНабор пациентов для исследования проходил в Боксированномотделении гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии,онкологии, иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в2015-2018 гг. (генеральный директор академик РАН, доктор медицинскихнаук, профессор Румянцев А.Г.), на базах кафедры поликлиническойтерапии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздрава России, в ГБУЗ «ГКБ № 13 ДЗМ».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
