Диссертация (1174248), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Эндо-Глин (Инженер) является корецепторомдля преобразования фактора роста (TGF)-β1 и TGF-β3, которые находятся насотовых мембранах сосудистого эндотелия и синцитиотрофобласта [AndersgaardA. B., 2012; Magee L. A., 2014]. Он функционирует как модулятор сигнализацииTGF-β и включается в развитие кровеносных сосудов и регулированиесосудистого тонуса [Magee L., 2015; Sibai B., 2000]. Циркулирующая форма эндоглина состоит из дополнительной сотовой части молекулы, которая образуетсяпутем proteo-разламывания плацентарной ограниченной мембраной формы,определяется во время нормальной беременности и при преэклампсии [Bdolah Y.,232008]. В пробирке sEng действует как отрицательный регулятор развитиякровеносных сосудов в конкурентном взаимодействии с TGF-β, повреждаякапиллярное формирование эндотелиальными клетками. Кроме того, этовызывает высокое артериальное давление и сосудистую проницаемость убеременных крыс, у которых наблюдалась протеинурия.
Введение sEng и sflt-1беременнымживотнымвызвалопочечные,плацентарныеипеченочныеизменения, напоминающие HELLP-синдром [Bdolah Y., 2008[.Эндо-Глин (Инженер) наблюдается в избытке у пациентов с преэклампсиейпо сравнению с таковыми с нормальным давлением, и его концентрацииувеличиваются с появлением признаков преэклампсии, HELLP-синдрома [BdolahY., 2008; Vatten L. J., 2004].Предварительное исследование [Aliyu M.H., 2012] позволило выдвинутьгипотезу о том, что sEng может оказаться полезным в дифференциальнойдиагностике преэклампсии от других гипертонических болезней беременности,таких как гестационная или хроническая гипертония.
Повышение концентрации вкрови sflt-1, sEng наблюдаются в течение первых 2 месяцев нормальнойбеременности. При беременности с преэклампсией увеличение sflt-1 sEngпроисходит ранее и более выраженное [Thomopoulos C., 2013; Opdahl S., 2015;Minassian C., 2013; Conde-Agudelo A., 2008]. Различие становится значительнымза 9–11 недель до клинических признаков преэклампсии.Р-селектин.
При преэклампсии преобладают воспалительные реакции инарушенияэндотелия.обнаруживаемыйвПентаксин-3амниотическом(PTX3)эпителии,представляетсобойхорионическойбелок,мезодерме,периваскулярной строме, децидуальных клетках и концевых ворсинах плаценты[Akolekar R., Casagrandi D., Livanos P. et al., 2009]. Повышенные уровни PTX3 припреэклампсии объясняются воспалительными реакциями на болезнь. PTX3связывается с апоптозными клетками и уменьшает иммунные реакции матери набеременность.
Высокие значения PTX3 на 11–14-й неделях были указаны вранних стадиях преэклампсии, но не для групп позднего начала – гестационнойгипертензии и ограничения роста плода (FGR). Такое предположение, по данным24[Grill S., Rusterholz C., Zanetti-Dallenbach R. et al., 2009; Akolekar R., Casagrandi D.,Livanos P. et al., 2009], не соответствовало нарушениям перфузии плаценты,определенным с помощью допплерометрии. P-селектин представляет собоймолекулу клеточной адгезии, экспрессируемую в эндотелиальных клетках итромбоцитах, которая модулирует воспалительные реакции. Он действует какрецепторсвязываниялейкоцитовсактивированнымитромбоцитамииэндотелием. Высокая концентрация этого белка обнаружена [Bosio P. M., CannonS., Mc Kenna P. J. et al., 2001] в течение 10–14 недель беременности,осложнившейсяпреэклампсией.Этообъясняетсяувеличениемактивациитромбоцитов и адгезией нейтрофил – эндотелия, возникшей в первые неделипреэклампсии.
Однако вместе с актином-А и сосудистым эндотелиальнымрецептором фактора роста (VEGFR) частота обнаружения составляла всего 59%.Гармоничное действие вазодилататоров и вазоконстрикторов нарушается припатологиях плаценты. Оксид азота (NO) является основным вазодилататоромплаценты. Ассимметричный диметиларгинин (ADMA) обратимо ингибируетсинтезу закисиазота, ивысвобождениеNO вызывает эндотелиальнуюдисфункцию. Следовательно, нормальная беременность демонстрирует снижениеуровня циркулирующей ADMA в плазме матери.
Симптомы преэклампсии[Braekke K., Ueland P. M., Harsem N. K. et al., 2009] обнаружили при нарушенияхсосудистых компонентов плаценты и высоком уровне селектина – молекуладгезии поверхностных клеток. Процесс адгезии осуществляется тромбоцитами иэндотелиальнымиклеткамипривозникновениивоспалительныхреакций,поддерживая активацию циркулирующих лейкоцитов, играющих важную роль вкоагуляции как фактора ткани – тканевого тромбопластина. В образованиипреэклампсии большая роль принадлежит обширной активации тромбоцитов[Robillard P., 1994; Olayemi O., 2010; Rigo J., 2006]. Эти микрочастицы спрокоагулянтной активностью, образующиеся из активированных тромбоцитов,были также обнаружены в периферической крови пациентов с преэклампсией[Myklestad K., 2011; England L., 2007].
Кроме того, P-селектин наблюдается вболее высоких концентрациях в сыворотке или плазме этих пациентов [Perni25U. C., 2012; England L. J., 2013; Wikstrom A., 2012]. Недавно было показано, чтоизменение уровней растворимого P-селектина перед 20 неделями беременностипредшествуют симптомы преэклампсии [Aune D., 2014; Shand A., 2010; BodnarL. M.,2007].ПовышеннаяконцентрациярастворимогоP-селектинапредшествовала ранним и еще бессимптомным нарушениям материнскойсосудистой системы.Внеклеточная ДНК.
Обычно плацентация включает апоптоз клетоктрофобласта. Во время этого процесса фетальная ДНК высвобождается вкровообращение матери. Внеклеточный фетальный (cffDNA) предложен [LoY. M., Corbetta N., Chamberlain P. F. et al., 1997] в качестве маркера впренатальном диагнозе. После этого было проведено множество исследований,чтобы определить его источник, персонажи, диагностический и прогностическийпотенциал. [Lo Y. M., Corbetta N., Chamberlain P. F.
et al., 1997] было доказано, чтоCffDNA обнаруживается с 9 недель беременности и увеличивается с ее развитием.cffDNA в плазме беременных пациенток составляет около 3–6% от общейбесклеточной ДНК в материнской циркуляции. Концентрация cffDNA быстроснижается в процессе беременности и не обнаруживается через 2 часа послеродов. Следовательно, предыдущие осложнения беременности не влияют нарезультаты.
На сегодняшний день cffDNA оценивается по максимуму дляпренатальногоскринингаанеуплоидии,одиночныхгенныхрасстройств,хромосомных аберраций, связанных с плацентами расстройств и резус-фактора.Немногие исследования также продемонстрировали увеличение эмбриональнойДНК у беременных с симптоматической преэклампсией. Прогностический статусcffDNA в преэклампсии теперь с энтузиазмом изучается. Эксперименты поколичественному определению и детектированию cffDNA были первоначальносделаны Y-хромосомными маркерами. По этой причине исследования былиограничены только беременными с мужским плодом. Открытие эпигенетическихмаркеров, специфичных для плода, улучшило его осуществимость в неинвазивнойпренатальнойдиагностике.ПромоторгенаRASSF1Aможетбытьгиперметилирован в плаценте и гипометилирован в материнских клетках крови,26является перспективным маркером для анализа cffDNA.
По данным [Chan K. C.,Ding C., Gerovassili A. et al., 2006], метил-чувствительное рестрикционноеферментативноерасщеплениеможноиспользоватьдляобнаружениягиперметилированных RASSF1A-рецепторов плаценты в материнской плазме. Висследовании [Seema S., Sahai K., Arora D. et al., 2016] с использованиемгиперметилированногоRASSF1Aнаблюдалосьодновременноеувеличениегестационного возраста и гиперметалированного RASSF1A в плазме кровиздоровых беременных. Последовательные значения cffDNA были получены сраннеговторогоопределениетриместраcffDNAсдоразвитиямаркером,преэклампсии.специфичнымдляКоличественноеплода,являетсямногообещающим подходом к ранней диагностике преэклампсии.С момента обнаружения ДНК в материнской плазме были провереныатравматичныедиагностическиеспособы.Онивключаликачественныеисследования при определении эмбрионального статуса Резуса [Achkar M., 2014;Poston L., 2006; Villar J., 2009], эмбриональных точечных мутаций [Kurki T.,2000]; эмбриональных аномалий, например, эмбрионального ограничения [Yu Y.,2013], роста, полигидрамниона [Endeshaw M., 2015]; трисомии [Bilano V., 2014;Gillon T.
E., 2014; Park F. J. et al., 2013] или преждевременных родов [CondeAgudelo A., 2004]. О ценности cffDNA в материнской плазме как индикатора дляпреэклампсии сначала сообщил Ло и др. в мелкомасштабном исследовании. Вплазме 20 беременных с преэклампсией против 20 пациентов из группы здоровыхв третьем триместре концентрация cffDNA была увеличена приблизительно в 5 враз [Leslie K., 2011]. Тот же самый эффект наблюдался во второй триместр висследовании Чжуна и др. у 10 беременных с преэклампсией против 40 в группездоровых [Thangaratinam S., 2011].До сих пор самое большое исследование в той области проводилосьЛевином и др. Было обследовано 120 с преэклампсией и 120 нормальныхбеременных. В результате проведенных исследований было обнаруженопятикратное увеличение cffDNA, начиная с 17-й недели примерно за три неделидо начала преэклампсии [Payne B.
et al., 2011]. Поскольку количество27эмбриональнойДНКобычноопределяетсяпоколичествуY-хромосом,определенные последовательности, например, SRY (область определения пола Y)и DYS [Carvajal D., Rowe P., 2010], альтернативные подходы были проверены,чтобы преодолеть это ограничение. Увеличение свободной ДНК наблюдалось упациенток с преэклампсией в течении беременности [Cnossen J. S., 2008] и передначалом преэклампсии [Kuc S., 2013; Gallo D., 2014].В настоящее время выполняются несколько многофокусных исследований,чтобы подтвердить прогнозирующую ценность cffDNA для предсказанияпреэклампсии в сочетании с другими потенциальными маркерами, например, Pселектин, PAPP-A, PP 13, sflt-1, sEng, PlGF.Плацентарныебелки.Рольпротеазоченьважнавпроцессеремоделирования развития плаценты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
