Диссертация (1174225), страница 8
Текст из файла (страница 8)
На сегодняшний день существует 3 теории формирования эндометриомы: инвагинациякоры яичника в результате кровотечения из поверхностных эндометриоидных гетеротопий, инвагинация коры яичника в результате метаплазии целомическогоэпителия в кистозных включениях коркового слоя яичника и эндометриоидноеперерождение функциональной кисты [308] . Согласно первой теории, предложенной Hughesdon, эндометриодная киста яичника развивается путем накопленияменструальной крови из активных имплантатов эндометрия, локализующихся винвагинированном корковом слое яичника [204].
Вторая теория, описаннаяNisolle и Donnez, утверждает, что эндометриомы происходят из целомической метаплазии инвагинированной ткани коркового слоя яичника [171]. Обе теории подтверждаются в патогенезе 90–100% эндометриодных кист. Недавние исследования показали, что эндометриомы могут также образовываться в результате метапластического изменения кисты желтого тела [355]. Понятно, что независимо отгипотезы происхождения, эндометриодные кисты практически всегда локализуются в непосредственной близости к корковому слою яичника, содержащему пулпервичных фолликулов, которые составляют овариальный резерв.Важное значение в патогенезе эндометриоза в настоящее время отводится хроническому воспалению в брюшной полости, возникающему вследствие активности эндометриодных гетеротопий.
Воспаление сопровождается пролиферацией макрофагов и фагоцитарной дисфункцией, высвобождением провоспалительных и ангиогенных факторов, что оказывает негативное влияние на фолликулогенез, качество ооцитов и функцию желтого тела. Эндометриальные импланты,локализующиеся на тазовой брюшине, вызывают острую воспалительную реакцию, которая связана с рекрутированием и активацией T-хелперов и регулятор-40ных T-клеток [341]. После разрешения острой фазы моноциты / макрофаги поддерживают хроническое воспаление, которое способствует ангиогенезу и образованию спаечного процесса в брюшной полости. В литературе приводится множество данных, подтверждающих повышенную концентрацию медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов и простагландинов) в перитонеальной жидкости уженщин с НГЭ [190, 310, 341, 348]. Показано, что у пациенток с эндометриозомконцентрация периферических регуляторных T-клеток снижается, вследствие ихнакопления в эктопической ткани эндометрия [120].
Тканевые регуляторные Тклетки могут подавлять функцию эффекторных T-лимфоцитов, что вызывает пролиферацию и инвазию стромальных клеток эндометрия, причем в недавнем исследовании сообщается, что активации регуляторных Т-клеток содействуют провоспалительные цитокины [120, 363]. Прогрессированию эндометриоза способствуют рекрутирование макрофагов в очаге эндометриоза и их поляризационныйфенотип. Фенотип M1 макрофагов обладает способностью секретировать провоспалительные цитокины, в то время как макрофаг M2 имеет противоположныесвойства: вызывает процессы иммуносупрессии и нейроангиогенеза. При это макрофаги могут изменять свое местоположение и фенотип, что приводит к адаптации микроокружения и прогрессированию заболевания [366].Провоспалительные макрофаги М1 продуцирует интерлейкины. Цитокиновый статус пациенток с эндометриозом характеризуется локальным и системным повышенным уровнем провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α[82, 271, 322, 375].
Уровень ИЛ-1β увеличивается у пациенток с высокой пролиферативной активностью эндометриоидных гетеротопий, но не зависит от распространенности процесса, тогда как уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α повышаются как сувеличением пролиферативной активности, так и со степенью распространенности. В экспериментальных исследованиях было обнаружено, что ИЛ-6, ИЛ-8 иФНО-α, участвуют в адгезии клеток эндометрия к брюшине, а также в ангиогенезе и пролиферации эндометриотических поражений [33, 273]. ИЛ-6 секретируетсяперитонеальными макрофагами, а также экто- и эутопическими стромальнымиклетками при эндометриозе: при этом самая высокая экспрессия ИЛ-6 наблюдает-41ся в эктопических эндометриальных клетках, меньшая - в эутопических клеткахпациенток с эндометриозом, и самая низкая - в эндометрии женщин без эндометриоза.
Известно, что ИЛ-6 ингибирует рост нормальных клеток эндометрия invitro, и поэтому предполагается, что он подавляет рост клеток эндометрия in vivo[266]. ИЛ-8 значительно увеличивает пролиферацию эндометриоидных стромальных клеток, стимулирует адгезию клеток эндометрия к фибронектину, при этомих адгезия к перитонеальной поверхности индуцирует дальнейшую секрецию этого цитокина по интегрин-зависимому механизму [321]. Исследования, проведенные Luckow Invitti et al. показывают, что экспрессия рецептора ИЛ-6 и ИЛ-8 значительно выше в эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с его отсутствием [246].
При этом повышенные концентрации ФНО-α вызывают снижение экспрессии рецепторов к прогестерону в стромальных клетках эндометрия упациенток с эндометриозом [266]. В сыворотке крови, напротив, происходит снижение ФНО-α [265].Под влиянием провоспалительных цитокинов резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов.
Это подтверждают исследования Волгиной Н.Е. и др., которые выявилив перитонеальной жидкости пациенток с НГЭ прямую корреляцию между уровнем ИЛ-6 и АФК, вырабатываемыми макрофагами [20]. Избыточная продукциясвободных радикалов приводит к окислительному стрессу, через который реализуются апоптотические механизмы в яичниках и эндометрии [107].
Роль окислительного стресса в патогенезе эндометриоза будет более подробно рассмотрена всоответствующей главе.Инвазия клеток эндометрия в перитонеальную брюшину и развитие эндометриодных гетеротопий сопровождается деградацией внеклеточного матрикса,основную роль в этих процессах играют матриксные металлопротеиназы (ММР)[105]. Экспрессия этих ферментов повышается во время менструальной и пролиферативной фазы менструального цикла и снижается в секреторную фазу. В перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом отмечается повышение уровней ММР (MMP-2, MMP-3, и MMP-9 и понижение концентраций их ингибиторов42(TIMP-1) [117]. Кроме того экспрессия MMP-2 и MMP -9 увеличивается в эктопическом эндометрии при аденомиозе [35].Несмотрянаогромноеколичестволитературыобэндометриоз-ассоциированном бесплодии, прямая причинно-следственная связь между эндометриозом и бесплодием остается не выясненной.
По очевидным этическим соображениям, экспериментальных моделей по оценке причинно-следственной связимежду эндометриозом и бесплодием у людей не существуют, но разработаны такие модели на животных. Наиболее интересным объектом изучения являются павианы из-за их сходства с людьми в отношении филогенетики, репродуктивнойанатомии и физиологии, наличия спонтанного эндометриоза и возможности экспериментального моделирования эндометриоза [164]. В проспективных исследованиях на бабуинах было показано, что вероятность наступления спонтанной беременности снижается с 24% в отсутствии эндометриоза до 18% при минимальных формах эндометриоза и 9% при тяжелых [164].
Популяционные исследованияо частоте бесплодия у пациенток с эндометриозом ограничены, это связано с тем,что в настоящее время в связи с широким распространением и высокой эффективностью ВРТ, лапароскопия не всегда применяется для диагностики и леченияженского бесплодия. Тем не менее было подсчитано, что среди пациенток с бесплодием эндометриоз диагностируется у 30–50% женщин. У здоровых женщинмесячный коэффициент плодовитости составляет приблизительно 15–20% на человека месяц, который уменьшается с возрастом. У женщин с эндометриозом этотпоказатель может быть снижен до 2–10%, особенно при распространенных формах заболевания [347].Эндометриоз может являться причиной бесплодия из-за механическихпомех, вызванных спаечный процессом и нарушением анатомии малого таза[297].
Образование перитонеальных спаек при эндометриозе вероятно вызванонарушением баланса между фибрин образующей и фибрин растворяющей активностью в брюшине [270]. В перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом и наличием спаечного процесса выявляются повышенные концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), тканевого активатора плазминогена43(tPA) и плазминогена в сравнении с пациентками без спаек [241].
В литературевысказывается предположение, что ипофибринолиз может инициировать развитиеэндометриоза вследствие сохранения фибринового матрикса в фрагментах эндометрия [241]. Наконец, полиморфизмы в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1 могут также модулировать фибринолиз.
У пациенток с эндометриозомполиморфизм гена PAI-1 4G / 4G и 4G / 5G был более распространен при бесплодии по сравнению с фертильными женщинами [370].Однако при малых формах эндометриоза, когда нет в брюшной полостиспаечного процесса, а единственным проявлением заболевания является бесплодие, первопричина снижения фертильности плохо изучена. В качестве механизмов, приводящих к бесплодию у этих пациенток рассматриваются изменениясвойств перитонеальной жидкости, плохое качество ооцитов, дефекты лютеиновой фазы с нарушением имплантации и аномальный эмбриогенез [129, 310, 348].Доказано, что состав и свойства перитонеальной жидкости при НГЭ отличаются от такового у здоровых фертильных женщин.
При НГЭ отмечается увеличение объема перитонеальной жидкости в несколько раз по сравнению с нормой. Также изменениям подвергается и ее гормональный состав: резко возрастаетуровень эстрадиола после овуляции, а содержание прогестерона значительноуменьшается, что отражает недостаточность лютеиновой фазы в общем. Снижение уровня прогестерона подтверждает данные о снижении функциональной активности желтого тела при данной патологии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
