Диссертация (1174225), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Свободно-радикальные процессы, происходящие при НГЭ и приводящие к развитию бесплодия, были рассмотрены как на системном уровне (вплазме крови), так и на локальном: в перитонеальной жидкости, в эндометриодной кисте и ее окружении, в фолликулярной жидкости. Был применен новый подход выявления оксидантно-антиоксидантных взаимоотношений, основанный нена изучении отдельных маркеров повреждения окислительным стрессом ДНК,белков и липидов, а на исследовании обширной совокупности реакций с участиемсвободных радикалов, описываемых кривыми хемилюминесценции.Изучение антиоксидантного профиля (а не отдельных показателей) перитонеальной жидкости показало, что при распространенных формах НГЭ наблюдалось повышение параметров антиоксидантной защиты. Изменение локального антиоксидантного профиля в сторону активации антиоксидантной защиты, повидимому, носили компенсаторный характер, вследствие повышенной выработкипрооксидантов.
Полученные данные позволили обосновать роль свободнорадикальных нарушений в распространении (или прогрессировании) НГЭ: эффективная антиоксидантная функция могла замедлить гибель клеток эктопическогоэндометрия и привести к формированию «порочного круга»: большее количествоэндометриодных имплантов продуцировало большее количество АФК, что вызывало активацию антиоксидантной защиты и «выживаемость» клеток под действием сублетальных концентраций АФК.Впервые с позиций свободно-радикального дисбаланса, играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, была обоснована эффективность хирургического лечения эндометриоза.
Было показано, что упациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием наблюдаются измененияредокс-статуса(отангл.Redox–Oxidation-Reduction-окислительно-13восстановительный) как в сторону снижения антиоксидантной защиты в плазмекрови и перитонеальной жидкости, так и повышения уровня антиоксидантов. Приэтом беременность после проведенной лапароскопии чаще наступала у пациентокс исходно измененным антиоксидантным профилем (как в сторону снижения антиоксидантов, так и их повышения). Тогда как у пациенток, у которых беременность не наступила, исходно показатели антиоксидантной активности были в пределах референтных значений.
Исследования о пагубности сдвигов как в сторонуокислительного, так и сторону антиоксидантного стресса в брюшной полости,приводящие к развитию бесплодия при НГЭ, являются пилотными и ранее не были описаны ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.К развитию бесплодия приводили и свободно-радикальные изменения вфолликулярной жидкости. При этом применение во время ЭКО схем стимуляциисуперовуляции с агонистами гонадотропин рилизинг-гормона усугубляло окислительный стресс в микроокружении ооцита, что объясняет относительно большуюэффективностькороткихпротоколовупациентоксэндометриоз-ассоциированным бесплодием. Впервые было показано увеличение антиоксидантной емкости фолликулярной жидкости при использовании севофлурана засчет эффекта прекондиционирования, что может способствовать повышению эффективности программ ЭКО.Впервые было выявлено значение нарушений свободно-радикального гомеостаза в яичнике в повреждении овариального резерва при эндометриодных кистах.
Была проведена комплексная оценка оксидантно-антиоксидантных взаимоотношений в яичнике, содержащем эндометриоидную кисту: изучен прооксидантный профиль содержимого эндометриодной кисты, изменения антиоксидантного статуса стенки эндометриодной кисты и тканей, прилежащих к ней. Былоустановлено, что содержимое кисты является сильным прооксидантом (на порядок сильнее гемоглобина), способным инициировать свободно-радикальный дисбаланс в микроокружении эндометриодной кисты. Для устранения редоксдисбаланса в эндометриальных клетках стенки эндометриодной кисты, которыеподвергались атаке АФК, происходит увеличение «запаса» НАДН-зависимой ци-14тохром b5-редуктазы в стенке эндометриодной кисты, однако ее активность остается недостаточной для свободных радикалов.
Исчерпание резервов антиоксидантной защиты, по-видимому, приводит к проникновению АФК через стенку эндометриодной кисты и атаке здоровой ткани яичника, тем самым запуская цитохром с активированную гибель митохондрий в микроокружении эндометриоднойкисты яичника, вызывающую апоптоз и возникновение фиброза и как следствиеснижение овариального резерва.Практическая значимость исследованияПредложен алгоритм ведения пациенток с бесплодием, обусловленнымНГЭ.
Была выявлена недостаточность критериев, на основании которых проводилась предоперационная верификация НГЭ: установлено, что распространенностьНГЭ превышала прогнозируемый до операции уровень более чем в 2 раза. Доказана нецелесообразность применения неинвазивных методов диагностики оценкипроходимости маточных труб (гистеросальпингографии и эхогидросонографии) упациенток с бесплодием в связи с низкой специфичностью данных методик и невозможностью выявления НГЭ как ведущей причины первичного бесплодия.
Длядиагностики малых форм эндометриоза было предложено совместное исследование уровней цитокина ИЛ-6 и онкомаркера СА-125, которое позволило верифицировать НГЭ I-II стадий с чувствительностью 93% и специфичностью 88%.На основании данных клинического обследования, сохранности овариального резерва были уточнены факторы, способствующие наступлению самопроизвольнойииндуцированнойбеременностиупациентоксэндометриоз-ассоциированным бесплодием. Было установлено, что шанс наступления самопроизвольной беременности снижался при возрасте женщин более 32 лет, с длительностью инфертильности более 3 лет, с двусторонней локализацией эндометриоидных кист, при удалении эндометриодных кист более 6 см, при сниженныхпоказателях овариального резерва по данным УЗИ и гормонального исследования, при нарушениях внутриматочной перфузии. Было показано, что прогностически благоприятным ультразвуковым критерием наступления самопроизвольной15беременности после удаления эндометриоидных кист является наличие доминатного фолликула и количество антральных фолликулов более 5.
Важное значениедля прогнозирования наступления беременности имеет определение интенсивности кровотока в сосудистом «древе» матки. На основании определения показателей гормонального профиля определены критерии наступления беременности:практически не возможно наступление самопроизвольной беременности приуровнях ФСГ более 12 МЕ/мл и АМГ менее 0,5 нг/мл. Шанс наступления самопроизвольной беременности повышался при АМГ более 2нг/мл, прогностическиесложности наблюдались в диапазоне АМГ 0,9-1,2 нг/мл.Наступлению самопроизвольной беременности после оперативного леченияпо поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия способствовала тщательнаяэлиминация всех эндометриодных гетеротопий в сочетании с проведением прегравидарной подготовки, впервые предложенной и описанной для лечения пациенток с НГЭ. Частота самопроизвольного наступления беременности после лапароскопической операции и проведения прегравидарной подготовки возросла в 1,7раза с 31% у пациенток в отсутствии гормональной и вазоактивной терапии до54% при применении прегравидарной подготовки.В работе были уточнены критерии для проведения ВРТ у пациенток с НГЭ.Было показано, что наибольшая частота наступления беременности наблюдаласьу пациенток с I-II стадиями эндометриоза с длительностью бесплодия менее 3 лети при пункции более 8 ооцитов; тогда уменьшение эффективности ЭКО было выявлено при сниженных показателях овариального резерва по данным УЗИ и гормонального исследования, сопровождающихся более бедным ответом яичниковна стимуляцию суперовуляции.
Частота наступления беременности при ЭКО поповоду эндометриоз-ассоциированного бесплодия (на перенос эмбриона) составила 40%. При этом повышение эффективности ЭКО возможно при использовании коротких схем стимуляции суперовуляции с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона использовании в качестве препарата для анестезии севофлурана ипереносе витрифицированных ооцитов.16Основные положения диссертации, выносимые на защиту1.НГЭ является ведущей причиной первичного женского бесплодия.Комбинированное исследование уровней ИЛ-6 и СА-125 позволяет повысить качество неинвазивной диагностики ранних стадий НГЭ.
Скрининг-методы оценкипроходимости маточных труб (гистеросальпингография, эхогидросальпингография) у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием имеют низкуюинформативность.2.Наступлению беременности при НГЭ препятствует как недостаток,так и избыток антиоксидантов на системном и локальном уровнях. Повышениеуровня антиоксидантов в перитонеальной жидкости, имеет важное значение впрогрессировании эндометриоза.3.Ключевую роль в снижении овариального резерва при эндометриоид-ных кистах играет ее содержимое, являющееся источником свободных радикалов,нейтрализация которых происходит, в том числе за счет активации НАДНзависимой цитохром b5-редуктазы.
При исчерпании резервов антиоксидантнойзащиты в микроокружении эндометриодной кисты яичника запускаются механизмы, приводящие к снижению овариального резерва.4.Частота наступления беременности у пациенток с НГЭ при адекватнопроведенном хирургическом лечении и правильном ведении в послеоперационном периоде не зависит от степени распространенности патологического процесса.5.Наиболее низкие шансы на наступление самопроизвольной беремен-ности после лапароскопии при НГЭ наблюдаются у женщин в возрасте более 32лет, с длительностью инфертильности более 3 лет, с двусторонней локализациейэндометриоидных кист, при удалении эндометриоидных кист более 6 см, присниженных показателях овариального резерва. Проведение прегравидарной подготовки у таких пациенток повышает вероятность наступления беременности.6.Наибольшая частота наступления беременности после ЭКО наблюда-ется у пациенток с I-II стадиями эндометриоза с длительностью бесплодия менее3 лет и при пункции более 8 ооцитов.177.Свободно-радикальные изменения в микроокружении ооцита, глав-ным образом в белковом звене, приводят к развитию бесплодия.
Применение схемстимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропин рилизинг-гормона усугубляет окислительный стресс в фолликулярной жидкости. Использование севофлурана повышает антиоксидантную емкость фолликулярной жидкости за счетэффекта прекондиционирования.Степень достоверности результатов исследованияДостоверность данных исследования подтверждается достаточным количеством пациенток, включенных в исследование, используемыми методами исследования, соответствующим цели и задачам исследования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
