Диссертация (1174225), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Одним из маркеров НГЭ нами было выбрано исследование онкомаркеров СА-125 и СА-19.9, определение которых широко распространено в клинической практике. Оказалось, что данные маркеры достоверно повышены при тяжелых формах эндометриоза по сравнению с группой контроля, однако нам необходимо было диагностировать НГЭ I-II стадий. Исследование провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 показало их повышение как при НГЭ I-IIстадии так и III-IV стадии по сравнению с контролем. Статистический анализустановил, что совместное исследование ИЛ-6 и СА-125 позволяет вывить малыеформы НГЭ с чувствительностью 93% и специфичностью 88%.23Проведенный подробный анализ в отношении генеза бесплодия у прооперированных пациенток повлек за собой ряд исследований в отношении эффективности оперативного лечения бесплодия.

В связи с тем, что ранее нами были обследованы пациентки с ТПБ и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), тодля изучения частоты наступления беременности были сформированы такие жегруппы пациенток. Было установлено, что лапароскопия является высокоэффективным методом лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия – беременность наступила у 44% (из них самопроизвольно у 31%), при этом не было выявлено существенных различий в наступлении беременности у пациенток с различными стадиями НГЭ. Эти результаты нам показались очень интересными и важными, однако мы не могли дать им объяснения с позиций этиопатогенеза эндометриоза. Литературные данные в отношении частоты наступления беременностипри глубоком инфильтративном эндометриозе противоречивы: часть авторов считают, что лапароскопия эффективна только на ранних стадиях заболевания, другие придерживаются точки зрения, что иссечение инфильтративных эндометриодных гетеротопий не только способствует уменьшению болевого синдрома, но иувеличивает шанс наступления беременности.Важным итогом для практики клинического этапа работы явилось выявление факторов, влияющих на наступление самопроизвольной беременности у пациенток с НГЭ.

Нами было установлено, что шанс наступления беременностиснижается пpи возрасте женщин более 32 лет, с длительностью инфертильностиболее 3 лет, с двусторонней локализацией эндометриоидных кист, при удаленииэндометриодных кист более 6 см, при сниженных показателях овариального резерва по данным УЗИ и гормонального исследования. При выявлении тех илииных предикторов у любого врача возникает желание воздействовать на них и темсамым улучшить результаты лечения. В этот период времени в нашей клиникепроводился ряд исследований относительно целесообразности и эффективностипрегравидарной подготовки у пациенток с неэффективными попытками ЭКО, спривычным невынашиванием беременности и плацента-ассоциированными заболеваниями в анамнезе.

Было показано, что восстановление имплантационных спо-24собностей эндометрия позволяет значительно улучшить перинатальные исходы упациенток с отягощенным акушерским анамнезом. Этот же подход эмпирическибыл предложен для пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Основанием для назначения гормональных и вазоактивных препаратов при бесплодии явились литературные данные относительно снижения рецептивности эутопического эндометрия при эндометриозе и недостаточности секреторной фазыэндометрия. Было показано, что частота самопроизвольного наступления беременности после лапароскопической операции и проведения прегравидарной подготовки возросла в 1,6 раза и составила 54%.Полученные клинические данные о высокой частоте беременностей послелапароскопии даже по поводу тяжелых форм эндометриоза определили необходимостьизученияпричин,приводящихкразвитиюэндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Мы посчитали, что установление элементов патогенеза НГЭ позволит объяснить эффективность лапароскопического лечения уодних пациенток и отсутствие наступления беременности у других. Проведенныйанализ литературы показал вновь возросший интерес ученых к окислительномустрессу как одному из основных элементов патогенеза эндометриоза. Ранее полученные данные в отношении возможности диагностики НГЭ на основании определения уровня провоспалительных цитокинов также определили необходимостьизучения роли именно окислительного стресса в патогенезе эндометриозассоциированного бесплодия, т.к. известно, что под влиянием провоспалительныхцитокинов резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов.Этап исследований по изучению редокс-статуса проводился совместно сПроскурниной Е.В.

Нами был выбран комплексный подход к изучению оксидантно-антиоксидантного профиля у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием: проводился анализ на локальном уровне (в перитонеальной жидкости) ина системном (в плазме крови). По уже ранее сложившейся традиции группысравнения составили пациентки с ТПБ и СПКЯ. Мы применили новый подходвыявления оксидантно-антиоксидантных взаимоотношений, основанный не на25маркерном подходе, когда проводится изучение отдельных маркеров повреждения окислительным стрессом ДНК, белков и липидов, а определяли антиоксидантный профиль плазмы крови и перитонеальной жидкости, описываемый кривыми хемилюминесценции, что позволило оценить обширную совокупность реакций с участием свободных радикалов. Изучение антиоксидантного профиля (ане отдельных показателей) показало отсутствие достоверных различий в показателях свободно-радикального гомеостаза в плазме крови и перитонельной жидкости при различном генезе бесплодия.

При этом у ряда пациенток с НГЭ в перитонеальной жидкости наблюдалось снижение уровня антиоксидантов, у других,напротив, регистрировалось повышение параметров антиоксидантной защиты.Дальнейший анализ показал, что изменение локального антиоксидантного профиля в сторону активации антиоксидантной защиты в большей степени выраженопри распространенных формах НГЭ. Мы посчитали, что повышение антиоксидантного профиля при распространенных формах эндометриоза носят компенсаторный характер, вследствие повышенной выработки прооксидантов.Через один год мы сопоставили показатели хемилюминограмм, полученныедо этапа хирургического лечения бесплодия, с частотой наступления беременности у этих пациенток.

Этот анализ позволил выявить новые данные, которые ранее не были описаны в зарубежной или отечественной литературе. Оказалось, чтобеременность чаще наступала у пациенток с исходно измененным антиоксидантным профилем (как в сторону снижения антиоксидантов, так и их повышения).Тогда как у пациенток, у которых беременность не наступила, исходно показателиантиоксидантной активности были в пределах референтных значений. Эти данныеобъяснили возможность наступление самопроизвольной беременности после лапароскопии даже при тяжелых формах эндометриоза: хирургическая элиминацияэндометриодных очагов приводила к устранению оксидантно-антиоксидантногодисбаланса. А важнейшим фактором, определяющим успех оперативного вмешательства, являлась тщательность иссечения и коагуляции всех эндометриодныхгетеротопий.

Таким образом, данные результаты позволили нам сделать ключевой26вывод всех этапов исследования, что наступлению беременности при НГЭ препятствует как недостаток, так и избыток антиоксидантов.Параллельно с исследованиями перитонеальной жидкости и плазмы крови упациентоксНГЭ,проводилосьизучениелокальногооксидантно-антиоксидантного статуса в содержимом эндометриодной кисты и ее микроокружении. Предпосылкой для данного этапа работы явилось опубликованное в 2014году руководство ESHRE, согласно которому перед процедурой ЭКО удалениеэндометриоидных кист меньше 3 см не увеличивает эффективность попытки ЭКО[173].

Несмотря на то, что в своем исследовании авторы не делали никаких выводов относительно возможности самопроизвольного наступления беременностипосле удаления эндометриодных кист и времени, в течение которого возможнонаблюдение пациенток с существующими малыми эндометриомами, большинством отечественных акушеров-гинекологов данные рекомендации были интерпретированы как нецелесообразность удаления эндометриодных кист менее 3 см впринципе у любых пациенток, а не только перед предшествующим ЭКО.

Нашипредыдущие исследования показали эффективность хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия, в том числе при его распространенныхформах с формированием эндометриодных кист, а снижение вероятности наступления беременности наблюдалось только при двустороннем поражении яичникови удалении эндометриом более 6 см. В связи с этим мы решили провести ряд исследований о молекулярных механизмах повреждения овариального резерва приэндометриодных кистах, чтобы ответить на вопрос только ли операция вызываетснижение фолликулярного запаса.Дизайн этого этапа исследования включал изучение прооксидантныхсвойств эндометриодной кисты, активности редуктазных ферментов в стенке эндометриодной кисты и ткани, прилежащей к ней.

То есть, по сути, мы изучилиполный комплекс свободно-радикальных реакций, происходящий в яичнике, содержащем эндометриодную кисту. Оказалось, что содержимое эндометриомы является источником свободных радикалов, нейтрализация которых происходит, втом числе за счет активации НАДН-зависимой цитохром b5-редуктазы, а при ис-27черпании резервов антиоксидантной защиты запускается цитохром с активированная гибель митохондрий в микроокружении эндометриодной кисты яичника,приводящая к снижению овариального резерва. Сопоставление результатов экспериментальных исследований с клиническими данными показали, что несмотряна то, что существует корреляция между значениями антимюллерового гормона(АМГ) и уровнем активации редуктазной системы в яичнике, у части пациентокдаже при нормальном уровне АМГ до операции выявлялись существенные изменения в системе свободно-радикального гомеостаза яичника.

Что свидетельствуето негативном влиянии на овариальный резерв не только удаления эндометриодных кист вследствие повреждения во время диссекции и коагуляции корковогослоя яичника, но само существование эндометриом «убивает» фолликулярный запас.Следующая серия исследований была посвящена процедуре ЭКО у пациенток с НГЭ. На сегодняшний день ЭКО является наиболее эффективным методомпреодоления всех форм бесплодия. Мы придерживаемся традиционной точки зрения, что лапароскопия показана для лечения бесплодия только у молодых пациенток с сохранным овариальным резервом, тогда как в остальным ситуациях достижение беременности при НГЭ возможно путем применения ВРТ.

Характеристики

Список файлов диссертации