Диссертация (1174199), страница 45
Текст из файла (страница 45)
Напротив, в зависимости от срока клинической манифестации ПЭ выявляли различия в титрах IgG к core-региону ЛПС (p<0,05). Так,для «поздней» ПЭ было свойственно некоторое ослабление синтеза антиэндотоксиновых антител по сравнению с установленной нормой на фоне ранее232описанного умеренного повышения плазменного уровня ЛПС (p<0,05). Несмотря на 2-кратное повышение «эндотоксиновой нагрузки» при «ранней»ПЭ по сравнению с поздней формой осложнения, при развитии ПЭ до 34 недели регистрировали не угнетение, а выраженную активацию специфического звена антиэндотоксинового иммунитета, сопровождающуюся почти 3кратным приростом концентрации IgG к core-региону (p<0,05).Несколько отличались беременные III клинической группы, инфицированные Гр- C.trachomatis, у которых обнаружили подавление специфическойантиэндотоксиновой иммунной реакции, что проявлялось резким 4-кратнымпадением титров IgG к core-региону ЛПС относительно их уровня у беременных с СЗРП без сопутствующей ХИ (p<0,01).Изменения цитокинового профиля при развитии «больших акушерскихсиндромов» детерминированы степенью «эндотоксиновой нагрузки», а такжесостоянием ЛПС-связывающих и ЛПС-нейтрализующих систем при каждомиз них.
Полученные нами результаты, отражающие динамику оппозиционных пулов цитокинов при формировании поздних акушерских осложнений,не всегда соответствовали «Th1/Th2 /Th17 и Тreg» парадигме [369], в основе которой лежат представления об изменении соотношения провоспалительных ипротивовоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых, принарушении нормального течения гестационного процесса.
Важно подчеркнуть, что результаты многочисленных исследований подвергают сомнениютезис о рассмотрении физиологической гестации исключительно, как «иммунодефицитного состояния» [47,207].Было показано 8-кратное повышение концентрации провоспалительного IL-1β в системной гемоциркуляции при ПР (p<0,05), 5-кратное – при ПЭ(p<0,05) и 11-кратное – при СЗРП (p<0,001). Несмотря на то, что статистически значимых межгрупповых отличий, подтвержденных критерием КраскелаУоллеса (Hk (2;142)=4,24; p=0,1199), между беременными с тремя изучаемыми синдромами по содержанию IL-1β выявлено не было, установили почти 2-кратное повышение указанного цитокина в системной гемоциркуляции233при СЗРП по сравнению с ПЭ (p<0,001) и 1,5-кратное - по сравнению с ПР(p<0,05).
Группы с ПР и ПЭ были сопоставимы по содержанию в кровотокеIL-1β (p>0,05). Активацию продукции IL-1β у беременных с ПР необходиморассматривать, как прямой результат воздействия ЛПС. IL-1β является самым мощным провоспалительным медиатором, уровень которого во многомопределяет характер течения беременности, в связи с его способностью повышать экспрессию генов и секрецию IL-8, CCL2, CSF, TNF-α и IL-6 в эпителии нижних отделов женских половых путей; совместно с TNF-α - усиливать синтез простагландинов в амнионе, децидуальной ткани и миометрии[387,398]. Показано, что цитокины IL-1 и TNF-α усиливают производствоММР и подавляют активность ингибиторов ММР in vitro [354], что определяет их роль в процессе укорочения и размягчения шейки матки.
Выявленноепри ПЭ увеличение продукции IL-1β, основной медиаторной молекулы,участвующей в деструкции эндотелия, индуцирующей апоптозы в клеткахтрофобласта, запускающей прокоагуляционные каскады, согласуется с результатами ранее проведенных исследований [133,138,393]. И, наконец, максимальное содержание в плазме беременных с СЗРП IL-1β объясняется способностью данного цитокина в кооперации с TNF-α вызывать нарушения вформировании плацентарного кровотока [206,111].Концентрация TNF-α, обладающего трофодеструктивным эффектом,варьировала в зависимости от клинического варианта акушерского синдрома,при этом межгрупповые отличия были подтверждены критерием КраскелаУоллеса (Hk (2;142)=20,2; p<0,001).
Многократное превышение физиологического уровня плазменной концентрации TNF-α регистрировали среди беременных с СЗРП (p<0,001), что, косвенно, указывает на максимальную активность апоптоза в клетках трофобласта при данной патологии. Обнаружили отличия между уровнем TNF-α в гемоциркуляции беременных с СЗРП иПЭ (p<0,001), а также - СЗРП и ПР (p<0,001). Уровень TNF-α в I и II клинической группах был сопоставим (p>0,05).234Полученные нами результаты, отражающие динамику активности Th1 цитокинов IL-2 и IFN-γ при «больших акушерских синдромах», не укладывались в рамки классических представлений об иммунологической поддержкегестации [115,144,369]. Однонаправленность изменений указанных цитокинов, может быть обусловлена тем, что IL-2 функционально ответственен засинтез IFN-γ Т-лимфоцитами. Достоверных различий между группами по содержанию IL-2 (Hk (2;142)=2,3; p>0,05) и IFN-γ (Hk (2;142)=3,43; p>0,05)установлено не было.
Относительное снижение среди женщин с ПР провоспалительных IL-2 (в 4 раза, p<0,001), IFN-γ (в 2 раза, p<0,05) согласуется срезультатами работы группы исследователей, в которой продемонстрировано, что повышение уровней IL-2, IFN-γ в середине гестации (на 20-30 неделе)с последующим снижением было ассоциировано с развитием родовой деятельности в срок, напротив, инверсия указанных параметров в обозначенныйгестационный период была сопряжена с ПР [360]. В соответствии с полученными данными, в группе с ПЭ не наблюдали увеличения уровня IL-2(p>0,05) и регистрировали 2-кратное снижение концентрации IFN-γ по сравнению с условно здоровыми (p<0,05).
Аналогичные тенденции к угнетениюпродукции Th1-цитокинов IL-2 и IFN-γ при осложнении гестации были описаны ранее в отдельных научных работах [47]. В группе беременных с СЗРПотсутствовали изменения концентраций IL-2 (p>0,05), но наблюдали 4кратное снижение продукции IFN-γ по сравнению с физиологическими значениями (p<0,001). Несмотря на самое выраженное подавление синтеза IFN-γпри СЗРП, не удалось получить подтверждение достоверности различий поданному признаку с I (p>0,05) и II (p>0,05) клиническими группами.Все клинические группы сопоставимы по интенсивности системногосинтеза IL-6 (Hk (2;142)=1,1; p=0,5739).
Наши результаты не выявили изменений в содержании системномого кровотока женщин сравниваемых группIL-6 относительно физиологических значений, который, как известно, обладает как провоспалительными, так и противовоспалительные свойствами[401], в зависимости от его содержания в тканях (p>0,05; p>0,05; p>0,05).235Известно, что IL-6, как антагонист IL-1β, способен предотвращать дальнейшее развитие воспалительной реакции [387]. Низкий, сопоставимый с условно здоровыми беременными, системный уровень IL-6 либо обусловлен перераспределением его продукции с преимущественным локальным синтезом награнице «мать-плацента-плод», где было показано резкое увеличение егоконцентрации при воспалении [253], либо может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе для беременности, что также установлено ранее [401].Активность продукции IL-8 зависела от формы клинической манифестации акушерского осложнения, что было подтверждено критерием Краскела-Уоллеса (Hk (2;142)=22,5; p<0,001).
Эффекты мощного хемоаттрактантаIL-8, связаны, как известно, с привлечением в очаг воспаления нейтрофилов,моноцитов, эозинофилов, Т-клеток, а также с повреждением и дисфункциейэндотелиальных клеток, активацией апоптозов, приводящим в итоге к увеличению проницаемости эндотелия [382]. Участие в ПР хемокина IL-8, синтезкоторого стимулируют ЛПС, а также IL-1 и TNF-α, подтверждается описанным в литературе 50-кратным увеличением его концентрации при ПР и 1000кратным - при присоединении хориоамнионита [387,398].
По нашим данным,установлено 1,5-кратное увеличение относительно физиологических значений концентрации IL-8 при развитии угрожающих ПР (p<0,01), 7-кратное –при осложнении беременности ПЭ (p<0,001) и 22-кратное – при СЗРП(p<0,001). При этом отличия по данному показателю между беременными сСЗРП и пациентками I и II клинических групп были статистически значимы(p<0,001 и p<0,001; соответственно). Таким образом, пиковые значения концентрации IL-8, по аналогии с TNF-α, регистрировали при развитии СЗРП, тоесть в клинических ситуациях, для которых характерно массивное повреждение тканей плаценты [42].
Кроме того, развитие ПЭ, которая также являетсяклиническим проявлением «ишемической болезни плаценты», характеризовалось тенденцией к повышению системного уровня IL-8 (в 5 раз) по сравнению с женщинами I клинической группы (p<0,05).236Анализ полученных результатов выявил, что уровень противовоспалительного IL-10 был повышен при всех рассматриваемых «больших акушерских синдромах» относительно контрольной группы, что кардинально противоречит «Th1/Th2/Th17 и Тreg» парадигме беременности [115,144,369], в соответствии с которой IL-10 рассматривается исключительно в качестве протективногоцитокина,способного,вчастности,предотвратитьЛПС-индуцированные ПР [175]. Обнаруженные нами особенности, противоречащие классическим представлениям о цитокиновой поддержке нормальной гестации, по всей видимости, связаны с биологическими эффектами IL-10, который, являясь регуляторной молекулой, в больших концентрациях способеноказывать выраженное иммуносупрессивное воздействие. Ингибированиевысокими дозами IL-10 активности иммуновоспалительной реакции, направленной на локализацию инфекционного очага, напротив, предрасполагает кповышению восприимчивости беременной к инфекционным патогенам.
Сдругой стороны, усиление синтеза IL-10 при развитии бактериальноассоциированных акушерских осложнений может быть проявлением иммунных противоинфекционных механизмов защиты в ответ на внедрение Грбактерий и ЛПС. Похожие результаты были получены рядом исследований, вкоторых либо не обнаруживали взаимосвязи ПР и IL-10 [350], либо регистрировали нарастание IL-10 при развитии ПР [253], а также в пуповиннойкрови недоношенных новорожденных [139]. Наряду с этим наличие полиморфизмов в генах IL-10 не показало их влияния на исход беременности[216]. Выявленная нами тенденция к нарастанию концентрации противовоспалительного IL-10 при ПЭ была описана в литературе ранее [47,398].
Обнаружены достоверные межгрупповые отличия по концентрации IL-10 при ПР,ПЭ и СЗРП (Hk (2;142)=7,3; p<0,05). Максимальное увеличение уровня указанного цитокина в плазме крови относительно физиологических значенийрегистрировали при развитии ПЭ (в 3,3 раза; p<0,01), что статистически значимо превышало концентрацию IL-10 у беременных с СЗРП (в 1,5 раза;p<0,01), для которых было характерно минимальное нарастание данного по237казателя по сравнению с контрольной группой (в 2,2 раза; p<0,05). ПР сопровождались 2,7-кратным приростом концентрации IL-10 относительно условно здоровых (p<0,01).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
