Диссертация (1174199), страница 46
Текст из файла (страница 46)
Отличий между группами с ПР и СЗРП (p>0,05), с ПРи ПЭ (p>0,05) по данному показателю не установлено.Синтез противовоспалительного IL-4 разнонаправлено изменялся в зависимости от вида гестационного осложнения, что подтверждалось критерием Краскела-Уоллеса (Hk (2;142)=9,85; p<0,01). Если при ПЭ была выявленанедостоверная тенденция к нарастанию плазменной концентрации IL-4 посравнению с контрольной группой (p=0,07), то при ПР уровень IL-4 не изменялся относительно установленной нормы (p>0,05). Ранее в экспериментах слинией мышей с нокаутированным геном цитокина IL-4 показано нормальное течение беременности [207]. Важно отметить, что выраженное почти 2кратное подавление продукции IL-4 относительно условно здоровых регистрировали при осложнении гестации СЗРП, что также было существеннониже величины данного показателя при ПР и ПЭ (p<0,001; p<0,001).
Принимая во внимание протективную природу IL-4, можно предположить максимальное ослабление иммунной защиты при СЗРП.Оценка активности ЛПС-индуцированных цитокиновых каскадов в зависимости от сроков манифестации ПР и ПЭ позволила выявить некоторыеособенности, присущие ранним (до 34 недель) и поздним (после 34 недель)клиническим формам данных синдромов.Подгруппы с ПР, развивающимися до и после 34 недель гестации, былисопоставимы по большинству анализируемых параметров, несмотря на относительно более высокую плазменную концентрацию ЛПС при развитии ПР вотносительно ранние сроки.
Однако при поздних ПР на фоне меньшей «эндотоксиновой нагрузки» уровни ключевых Th1 цитокинов IL-1β и TNF-α были статистически значимо выше при поздних ПР (p<0,05 и p<0,05), что, возможно, объясняется приближением физиологического срока родов, которыепо совокупности клинико-лабораторных признаков, в том числе – по нара238щиванию пула провоспалительных цитокинов, имеют выраженное сходство сострой воспалительной реакцией [368].По результатам нашего исследования обоснованность дифференцировки ПЭ на две клинические формы зависимости от гестационного срока ее манифестации дополнительно подтверждалась выявленными различиями в характере ЛПС-индуцированных иммунопатологических реакций.
Несмотря наболее высокий уровень системной эндотоксинемии при «раннем» вариантеПЭ, большая активность провоспалительного каскада установлена для«позднего» начала ПЭ, при которой наблюдался относительно невысокийподъем концентрации ЛПС в плазме крови. Действительно, ранее обнаружено, что «поздний» вариант ПЭ при неизмененной гистологической структуреплаценты, является следствием эндотелиальной дисфункции, вызванноймощными медиаторными каскадами, формирующимися вследствие повышения чувствительности в этот период организма беременной, как к инфекционным агентам и их структурным компонентам (ЛПС), так и к фетальнымтриггерам родовой деятельности [272].
Подтверждением вышеуказанного является исследование образцов крови в различные сроки гестационного периода. Внесение ЛПС в образцы крови, полученные у женщин свыше 34 неделибеременности, индуцирует наиболее мощный провоспалительный цитокиновый каскад in vitro [188]. Так, было выявлено 6-кратное увеличение хемокинаIL-8 среди обследуемых с развитием ПЭ после 34 недели гестации по сравнению с беременными с «ранним» дебютом осложнения (p<0,05).
Концентрация IL-6 среди беременных с «поздней ПЭ» была в 5 раз выше таковойсреди женщин с началом развития рассматриваемого осложнения до 34 недели (p<0,01). Кроме того, выявлена тенденция к нарастанию концентрации IL2 среди беременных с «поздним» вариантом ПЭ (p=0,05). Уровни другихпровоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, IFN-γ) между сравниваемымивыборками не отличались (p>0,05; p>0,05; p>0,05).
Противовоспалительныйпул цитокинов нарастал при «позднем» клиническом варианте ПЭ, что проявлялось 3-кратным увеличением содержания в системном кровотоке IL-4239(p<0,01) и нарастанием на 56% уровня IL-10 (p<0,05) относительно содержания указанных цитокинов в плазме женщин с «ранней» формой осложнения.Полученные нами данные позволяют предположить участие ЛПС в патогенезе ПЭ. Установлено, что формирование данного акушерского осложнения сопровождается выходом ЛПС в системный кровоток, активацией антиэндотоксиновых механизмов, направленных на их нейтрализацию, чтопроявляется повышением системного уровня sCD14, BPI, IgG к core-регионуЛПС, а также усилением синтеза про- и противовоспалительных медиаторови ассоциированных с ними изменений параметров гомеостаза, определяемыхиндивидуальной реактивностью организма беременной. Интенсивность описанных процессов, по всей видимости, зависит от гестационного срока первичного контакта с Гр- бактериями и ЛПС и, в свою очередь, детерминируетклиническо-патогенетический вариант синдрома.
Относительно высокая степень эндотоксинемии при «ранней» клинической форме, хотя и ассоциируется с умеренным нарастанием титров антиэндотоксиновых антител, большаяактивность медиаторных каскадов свойственна «поздним» формам ПЭ. Последнее согласуется с результатами интерпретации общеклинических лабораторных параметров и может рассматриваться, как следствие выраженнойсупрессии иммунологических реакций при развитии ПЭ до 34 недели гестации. И, наоборот, воздействие малыми дозами ЛПС после 34 недель, вероятно, стимулирует мощный цитокиновый каскад, приводящий к повреждениюэндотелия и развитию «поздней» ПЭ, предположительно, на фоне морфофункционально неизмененной плаценты. Показателем массивности бактериальной инвазии, нарушающей процесс плацентации, в начальные сроки гестации у беременных с ПЭ может служить наличие СЗРП, который чаще диагностируется при «раннем» варианте осложнения и сопровождается относительно высокими уровнем системной эндотоксинемии.
Полученные намиданные не исключают, что ведущим источником ЛПС при развитии «ранней»формы синдрома может выступать вагинальный биотоп, а «поздней» ПЭ –кишечный.240Таким образом, при «ранней» ПЭ мишенью для реализации биологических эффектов ЛПС служит плацента, что детерминирует высокую частотуплацентарных нарушений, более тяжелое клиническое течение и менее благоприятные исходы беременности. После 34 недели в сочетании с другимитриггерными факторами ЛПС инициируют запуск провоспалительного каскада в материнском организме, приводящего к дисфункции эндотелия, чтоопределяет развитие прогностически более благоприятного клиникопатогенетического варианта преэклампсии.Сравниваемые группы статистически значимо различались по уровнюобщего IgA в плазме крови (Hk (2;142)=11,4; p<0,01), с минимальной егоконцентрацией у беременных с СЗРП относительно условно здоровых(p<0,001), а также в сравнении с беременными с ПЭ (p<0,001).
Снижениеуровня общего IgA при CЗРП может указывать на ослабление «первой линииобороны» слизистых оболочек при данном синдроме, что, предположительно, обеспечивает условия, облегчающие инвазию Гр- бактерий и их ЛПС через кишечную и влагалищную стенки. Кроме того, при позднем развитии ПР,установлено снижение уровня сывороточных IgA, функционально ответственных за обеспечение локальной противоинфекционной защиты p<0,05).Анализ содержания общих IgG и IgM в беременных с гестационными осложнениями не выявил межгрупповых отличий (Hk (2;142)=1,74; p>0,05 и Hk(2;142)=4,3; p>0,05, для IgG и IgM; соответственно).Анализ динамики системной эндотоксинемии и показателей антиэндотоксинового иммунитета, на фоне проведения терапевтических мероприятий,не выявил положительных тенденций среди беременных с поздними осложнениями гестации, что, косвенно, свидетельствует об отсутствии в рамкахдействующих медицинских стандартов (клинических протоколов) эффективных методов лечения, способствующих нейтрализации биологической активности ЛПС и полному нивелированию последствий их негативного воздействия на материнский организм.
Интересен тот факт, что в 67% случаев, которые завершились досрочным родоразрешением в связи с угрожающими241жизни состояниями со стороны матери и/или плода (вне зависимости от конкретной причины и формы акушерского синдрома), регистрировали 3кратное падение титров специфических IgG к core-региону ЛПС (до 44 (2882) ME/мл) относительно их уровня у женщин с акушерскими осложнениями, беременность которых была пролонгирована (142 (74-168) ME/мл;p<0,001). Драматическое падение уровня IgG к core-региону ЛПС указываетна декомпенсацию механизмов специфической антиэндотоксиновой защиты.Снижение концентрации IgG к core-региону ЛПС при осложненном течении второй половины гестации ниже установленной физиологическойнормы для указанного гестационного периода (64 MU/мл) можно рассматривать в качестве одного из лабораторных предикторов необходимости срочного родоразрешения для использования в рутинной практике.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
