Диссертация (1173295), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Так как некоторые ПНС со специфическим наборомантител характерны для конкретных видов опухолей, зачастую возможноконкретизировать направление клинического поиска. В случае отрицательногодиагностическогорезультатарекомендованопроводитьцеленаправленныйонкопоиск с частотой от 3 до 6 месяцев в течение последующих 3-4 лет послепоявления неврологической симптоматики.Этиотропным лечением паранеопластических синдромов,безусловно,является эрадикация опухоли, при ее обнаружении. В таком случае удаетсянейтрализовать источник антигенов, стимулирующих выработку онконевральныхантител, вместе с тем, проводимая химиотерапияявляется дополнительнымфактором сдерживания патологических иммунных реакций.Основным первичным методом лечения ПНС является иммуносупрессивнаятерапия, включающая в себя кортикостероиды, цитостатики (азатиоприн,циклофосфамид),внутривенноеанти-CD20введениемоноклональныеиммуноглобулинаантитела,(ВВИГ),ритуксимаб¸плазмаферез.Иммуномодулирующая терапия может проводиться как самостоятельно, так исовместно с онкологическим лечением.32Механизм действия иммуноглобулиновпри лечении ПНС и другихаутоиммунных заболеваний до конца не изучен, однако существует ряд теорий:(1)иммуноглобулинымогутвзаимодействоватьсFc-рецептораминаэффекторных клетках (например, нейтрофилах, натуральных киллерах), темсамым «отвлекая» этих клетки от нейронных мишеней; (2) нейтрализацияонконевральных антител; (3) увеличение числа и влияния регуляторных Т-клеток,поддерживающихиммунологическуютолерантность;и(4)ускорениефракционной скорости катаболизма онконевральных антител путем увеличенияобщего иммуноглобулина в сыворотке [97,143].Побочные эффекты ВВИГ включают головную боль, озноб, головокружениеи задержку жидкости, они, как правило, не выражены и связаны со скоростьюинфузии.
У 7% пациентов развивается ВВИГ-ассоциированная нефротоксичность,и большинство из этих случаев происходит с сахарозосодержащих препаратов[112]. Риск может быть уменьшен с помощью сахарозонесодержащих агентов,путем разбавления препарата и снижением скорости инфузии [51].Циркулирующие антинейрональные антитела возможно элиминироватьпосредством плазмафереза, при этом эффект наступает в течение несколькихдней, но сохраняется только на 3-4 недели. Одновременное применениеиммуномодулирующих препаратов усиливает эффект плазмафереза. Однакоследует учитывать, что последний увеличивает клиренс лекарственных веществ[74].Степень уменьшения титра онконевральных антител на фоне проведенияиммуномодулирующих процедур определяет клинический эффект. Если опухольподдается успешному лечению, то последующие положительные титры антителмогут свидетельствовать о ее рецидиве [93].При некоторых ПНС, значительный клинический эффект обеспечиваетпатогенетическая терапия.
Примером может служить пиридостигмин в качествеантихолинэстеразного препарата при миастении гравис, и 3,4-диаминопиридин(блокатор калиевых каналов) при миастеническом синдроме Ламберта-Итона.Основные характеристики классических ПНС приведены в таблице 2 [112].Таблица 2 - Классические паранеопластические неврологические синдромы, диагностика и лечениеПНСЛимбическийэнцефалитМозжечковаядегенерацияСимптомыАссоциированныеантителаДиагностикаАссоциированныеЛечениеЭмоциональнаялабильность,галлюцинации,потеря памяти,судороги,гипоталамическаясимптоматика гипертермия,сомнолентность,эндокриннаядисфункция.Симптомыразвиваются отнескольких дней домесяца.Анти- Hu (обычно примелкоклеточном ракелегкого), анти- Ma2(типично для ракаяичек),анти-CRMP5 (анти-CV2),анти-амфифизин.ЭЭГ – эпилептическийфокус в височной доле,фокальная илигенерализованнаямедленная активность;ФДГ-ПЭТ– повышениеметаболизма ввисочной доле;При МРТ (Т2) –гиперинтенсивныйсигнал от медиальновисочной области;Анализ ЦСЖ –плеоцитоз, повышениеуровня белка,повышение IgG,олигоклональныхантител.МКРЛ (около 40-50%случаев), герминативноклеточные опухолияичек (20% случаев),рак груди (8% случаев),тимома, тератома,ходжкинская лимфомаВВИГ от 400-1000 мг/ддо 2-3 г,метилпреднизолон до 1г/д в/в,преднизон 1 мг/кг/дперорально,циклофосфамид до 2мг/кг/д перорально,ритуксимаб 375 мг/кв.мв/вАтаксия, диплопия,дисфагия, дизартрия,головокружение,тошнота и рвотаАнти- Yo,Анти - Hu,Анти- CRMP5 (антиCV2),Анти-Ma,Анти- Tr,Анти-Ri,Анти – VGCC,Анти-mGluR1ФДГ-ПЭТ –повышениеметаболизма на раннейстадии и понижение –на поздней.МРТ – мозжечковаяатрофия (поздняястадия).МКРЛ,онкогинекология, ракгруди, ходжкинскаялимфома.ВВИГ, от 400-1000 мг/длдо 2-3 г.метилпреднизолон до 1г/д в/в,плазмаферез,циклофосфамид 2мг/кг/д, перорально,ритуксимаб в дозе 375мг/кв м в/вопухоли34Продолжение таблицы 2ПНСАссоциированные ДиагностикаантителаАссоциированные ЛечениеМиастенический Проксимальный нижнийпарез, общая слабость,синдромдисфункция диафрагмы,Ламберта-Итона бульбарнаясимптоматика (обычно,мягче, чем при MG),далее развиваютсясимптомы вегетативнойдисфункции – птоз,импотенция и т.д.Анти-VGCC (P/Qтип).ЭНМГ – снижение общегомышечного потенциала,декремент-ответ принизкоинтенсивнойстимуляции и инкрементответ привысокоинтенсивнойстимуляции.МКРК (около 3%),опухоли простаты,области шеи,лимфомы,аденокарциномы.МиастенияАнти- AchRЭНМГ –декремент ответпри повторныхстимуляцияхТимома (около15% случаев)gravisСимптомыСлабость окулобульбарной группымышц, диафрагмыопухоли3,4 – диаминопиридин, до 80мг/д перорально,гуанидин около 575 мг/дперорально (спиридостигмином),Пиридостигмин, 240-360 мг/дперорально (с гуанидином),преднизолон 60-100 мгперорально,азатиоприн до 2,5 мг/кг/дперорально,ВВИГ от 400-1000 мг/д до 2-3г,плазмаферезТимэктомия,пиридостигмин –около 600мг/д перорально, на 2 приема,преднизолон – 1 мг/кг/дперорально,азатиоприн до 2,5 мг/кг/дперорально (скортикостероидами),циклоспорин А около 3 мг/кг/дперорально, такролим 3-4 мг/дперорально, микофенолатмофетил 1-3 г/д перорально,ритуксимаб в дозе 375 мг/кв.мв/в, циклофосфамид 50 мг/кг/дв/в в течение 4 дней,35Продолжение таблицы 2ПНСАвтономнаяневропатияПодостраясенсорнаяневропатияСимптомыПанавтономнаяневропатия, обычноподострое начало(недели), с вовлечениемсимпатической ипарасимпатическойчастей, ортостатическаягипотензия, сухостьслизистых, дискинезияжелчного пузыря,нарушение зрачковыхрефлексов, синусоваяаритмия, запоры,тошнота, рвота,дисфагия, потеря веса,растяжение желудкаПарестезии, боли (чащеначинается с верхнихконечностей), атаксия,несимметричные.
Всевиды чувствительностинарушены, вособенности – глубокая.Псевдоатетоз, угнетениесухожильных рефлексов.Развивается в течениенескольких недель илимесяцевАссоциированные антителаДиагностикаАссоциированные ЛечениеопухолиАнти-Hu, антиCRMP5 (антиCV2), антиnAchR, антиамфифизинАбдоминальнаярентгеноско-пия, СКТ гастроинтестинальнаядилатация безмеханической обструкции.Эзофагеальная манометрия– ахалазия или спазм.МКРЛ, тимомаАнти-Hu, анти –CRMP5 (антиCV2), антиамфифизинСенсорные вызванныепотенциалы - отсутствиепотенциалов от сенсорныхнервов.ЦСЖ – плеоцитоз,повышение уровня IgG имоноклональных антител.Рак легких (7080%), чащемелкоклеточный,рак молочнойжелезы, яичников,саркомы иходжкинскаялимфома.плазмаферез,ВВИГ от 400-1000 мг/д до 2-3г.При ортостатическойгипотензии – солевыерастворы, флюдрокортизон 0,11,0 мг/д перорально, мидодрин2.5-10 мг перорально трижды вдень,кофеин примерно 200 мг/дперорально,при псевдообструкции –неостигмин 2 мг в/вМетилпреднизолон до 1 г/д в/в,циклофосфамид около 3 мг/кг/дперорально, ВВИГ от 400-1000мг/д до общей дозы 2-3 г,плазмаферез.Иммуномодулирующая терапия (стероиды, плазмаферез, ВВИГ) обычно неоказывает или демонстрирует скромный эффект при лимбическом энцефалите,подострой сенсорной невропатии и мозжечковой дегенерации.
Эффективностьтакого лечения при паранеопластическом опсоклонусе-миоклонусе у детей выше,однако нет убедительных данных о положительных результатах у взрослых[85,133].ПациентамсмиастеническимсиндромомЛамберта-Итонаилигипервозбудимостью моторных волокон иммуномодулирующую терапию следуетпроводить только после отсутствия эффекта от симптоматического лечения.Роль ПНС в течении основного заболевания и его прогнозе определяетсяцелым рядом факторов. С одной стороны, выявление ПНС может привести кдиагностике и лечению злокачественной опухоли в ранней стадии.
С другой,ПНС сами по себе являются тяжелыми заболеваниями. Поскольку развитиепаранеопластических синдромов может привести к необратимым патологическимизменениям в нервной системе, их лечение часто приводит к стабилизациисимптоматики, но не улучшению состояния. Однако своевременно начатоелечение по поводу опухолевогопроцесса предполагаетхорошийшансневрологической стабилизации у пациентов [136].Наилучший клинический эффект от иммуномодулирующей терапииразвивается при тех ПНС, развитие которых обусловлено выработкой антител кповерхностным антигенам нервных клеток (миастенический синдром ЛамбертаИтона, миастения гравис и т.д.).
В таких случаях необратимым структурнымизменениям предшествует обратимый функциональный дефицит, и при лечениина этой стадии возможно полное восстановление.Наконец, онконевральные антитела могут оказывать противоопухолевыйэффект. Исследование, проведенное в 1997 году, показало, что все пациенты смелкоклеточным раком легких, у которых были выявлены анти – Hu антитела,демонстрировали лучший ответ на лечение, чем серонегативные больные [84].Такие наблюдения подтверждают гипотезу о том, что лечение ПНС может37привести к прогрессированию рака. Однако на сегодняшний день этаобеспокоенность не была продемонстрирована клинически [133].ПриПНС,вразвитиекоторыхосновнуюрольиграютклеточно-опосредованные механизмы, клиническая эффективность иммуномодулирующейтерапии сравнительно невысока.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
