Диссертация (1173295), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В одном из исследований показано, чтоклинический эффект достигнут у 33 пациентов из 259 [88,114]. В таких случаях присвоевременно начатом лечении возможна стабилизация симптоматики, но необратное развитие [96]. В некоторых исследованиях прослежена закономерностьболее благоприятных исходов при лечении ПНС, вовлекающих периферическуюнервную систему, нежели центральную [96,116,135].В настоящий момент нет сомнений в том, что основным принципом леченияпациентов с ПНС является командный подход, с участием онкологов, неврологов идругих смежных специалистов.1.7 Роль гемостезиологических маркеровПервым проявлением злокачественной опухоли у пациентов может статьгиперактивацияпрокоагулянтнойсистемы,приводящаякобразованиювнутрисосудистых фибриновых сгустков [66].
Помимо механизмов активациигемостаза, важным является понимание роли гиперкоагуляции в прогрессированииопухолей, а также их метастазировании.Прокоагулянтная активность опухолей объясняется рядом биохимическихмеханизмов, таких как экспрессия факторов коагуляции, агрегация тромбоцитов, атакже продукция цитокинов, модулирующих состояние эндотелия и воспалительныереакции.Главным инициатором активации каскада свертывания крови является такназываемый тканевой фактор, обычно экспрессирующийся эндотелиальнымиклетками в ответ на тяжелое повреждение. Результатом коагуляции являетсяобразование фибрина из фибриногена под действием тромбина.
Этот процессявляетсяпервымзвеномлюбойрепарации.Тканевойфакторявляется38мембраносвязанным, что обусловливает гиперкоагуляцию в перифокальных поотношению к опухоли тканях, чему также способствуют новообразованные сосуды,хорошо проницаемые для факторов свертывания. Однако тромбообразование ввенахможнообъяснитьтолькосистемнымигемостатическимиэффектамизлокачественных новообразований, реализуемыми при попадании в кровоток частицопухолевых и перифокальных клеток. Недавние исследования показали, что синтезтканевого фактора ассоциирован с генетическими поломками, возникающими приразвитии злокачественных опухолей [66,137].Ключевыми ферментами в развитии прокоагулянтной активности являютсяингибитор активации плазминогена 1 типа и циклооксигеназа - 2.
В результатевыделения этих ферментов опухолевыми клетками в кровь происходит дезактивацияплазмина, необходимого для лизирования тромботических масс, а также усилениеагрегациитромбоцитовпосредствомдействияпростогландин-синтетазы,простациклинов и тромбоксана. В результате происходит диссеминированноетромбообразование. Кроме того, данные факторы ассоциированы с прогрессиейопухоли. Это подтверждено эффективностью ингибиторов циклооксигеназы-2 впрофилактике колоректального рака, а также положительным эффектом от блокаингибитора активации фибриногена 1 типа в снижении прогрессии опухоли.Согласно данным литературы, в основе механизмов онкогенеза и нарушенийсистемы гемостаза лежат одни и те же генетические события, при этомгиперкоагуляция, несомненно, является фактором, способствующим прогрессии ираспространению опухоли.
Наиболее выраженная гиперкоагуляция возникает чащепри метастазировании опухолей. Комплекс опухолевых клеток, тромбоцитов ифибрина является микроокружением опухоли, способствующим распространению ипрогрессии онкологического процесса [66].Д-димер является продуктом деградации фибринового сгустка, образующимсяпод действием антикоагулянтного фактора - плазмина.
Уровень Д-димера значимоувеличивается при венозном тромбозе, тромбоэмболии легочной артерии исиндроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Уровень данного39маркера также повышается при коронарном синдроме, травме, беременности,воспалительных заболеваниях и с увеличением возраста пациентов [101,137].В литературе опубликован ряд статей о значимом повышении уровня Ддимера у пациентов с раком легких, простаты, молочной железы и колоректальнымраком [79,81,99,108,110,125,138]. Однако прогностическая ценность уровня данногомаркера остается спорной.
Некоторые авторы сообщают, что повышение уровня Ддимера до лечения онкологической патологии свидетельствует о поздней стадиипрогрессии опухоли и ассоциируется с плохим прогнозом. Это особенно актуальнодля опухолей женской репродуктивной системы [137].W. Le et al.
(2018) провели большой метаанализ публикаций на темупрогностической роли уровня Д-димера у пациентов с онкологической патологиейперед проведением лечения. Авторы пришли к выводу, что существует теснаявзаимосвязь между процессами коагуляции крови, фибринолиза и прогрессиейопухоли. Perisanidis et al. проанализировали 52 исследования, включающих 15371пациентов и выявили, что повышение уровня Д-димера в плазме крови уонкологических больных до начала специфического лечения связано с уменьшениемвыживаемости, а фибриноген является ключевым фактором в прогрессии солидныхопухолей, эпителиально-мезенхимальной клеточной трансформации, миграции ипролиферации клеток, ангиогенеза, а также гематогенного метастазирования[113,122,124].Метастазированиезлокачественныхопухолейосуществляетсячерезлимфатические и кровеносные сосуды.
При этом развитие новых очагов возможнопри стимуляции ангиогенеза. На всех этих этапах непосредственную роль играетфибрин. Blackwell et al. (2000), сообщают, что повышение уровня Д-димера уонкологических больных свидетельствует о возрастании роли антикоагулянтнойактивности, так как последний является именно продуктом деградации фибрина.Доказательствомуменьшениетомурискаантикоагулянтов [137].служатрезультатыметастазированияисследований,опухолейнафонепоказывающиеприменения40Рискразвитиятромбоэмболическихосложненийприсолидныхзлокачественных опухолях составляет до 7%, что связано не только с развитиемгиперкоагуляции под действием экспрессируемых самой опухолью агентов, но итакими факторами как иммобилизация, химиотерапия и хирургические операции[56].Растворимые фибрин-мономерные комплексы, определяемые в сывороткекрови, представляют собой мономеры фибрина, фибриногена, а также ихпроизводные, образующиеся в ранней фазе коагуляции [75,98].
Определение уровняРФМК имеет важное диагностическое значение при синдроме диссеминированноговнутрисосудистого свертывания, когда фаза гиперкоагуляции сменяется быстрымфибринолизом [76]. В отличие от Д-димера, образующегося при вторичномфибринолизе, РФМК образуются в фазе гиперкоагуляции. Иными словами, РФМКявляютсяпретромботическиммаркером[95].Данныхопрогностическойзначимости уровня РФМК у пациентов со злокачественными опухолями влитературе мы не встретили.1.8 ЗаключениеПаранеопластические неврологические синдромы – крайне редкая патология,возникающая у пациентов преимущественно со злокачественными опухолями, и всвоей основе представляющие результат перекрестной иммунной реакции наантигены опухоли и компоненты нормальной нервной ткани.
Развитие ПНС можетна несколько лет опережать возникновение онкологического процесса, что являетсякрайне важным для своевременного выявления последнего. Некоторые ПНС сассоциированными специфическими антителами характерны для конкретных видовопухолей.Ряд авторов полагает, что иммуносупрессивная терапия, направленная налечение ПНС, одновременно приводя к ослаблению защитного противоопухолевогодействияиммуннойсистемы,способствуетпрогрессиионкологическогозаболевания. Однако данная теория требует дальнейшего подтверждения.
В ряде41случаев изменения нервной системы при паранеопластических реакциях являютсянеобратимыми, и иммуномодулирующая терапия приводит только к стабилизациипроцесса.Дляунификацииклиническихалгоритмовразработанывероятныеидостоверные критерии диагностики, совершенствуются методики серологическихисследований, проводится экспериментальная работа с изучением закономерностейиммунного ответа на гуморальном и клеточном уровнях.
На наш взгляд, основнымиперспективными направлениями в научных исследованиях по рассматриваемойпроблеме являются с одной стороны совершенствование методов лечения ПНС, а сдругой – поиск новых возможностей ранней диагностики и лечения опухолейпосредством иммунологических механизмов.42ГЛАВА 2МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫВ проспективное исследование выборочным методом включены 100пациентов с нейромышечными синдромами, разделенные на основную (n=50) иконтрольную(n=50)группы.Всембольнымпроводилоськомплексноеобследование в Государственном автономном учреждении Ростовской области«Областной консультативно-диагностический центр» (ГАУ РО ОКДЦ) с 2014 по2018 гг.Основную группу составили 24 мужчины и 26 женщин с нейромышечнымипоражениями паранеопластической природы в возрасте от 48 до 75 лет (среднийвозраст - 63,8 лет).
Паранеопластические неврологические синдромы выявленына основании клинико-анамнестических данных, дополненных ЭНМГ. Опухолидиагностированы посредством инструментальных методов исследования иподтверждены методом предоперационной биопсии или биопсии операционногоматерила в условиях ГАУ РО ОКДЦ или специализированных онкологическихучреждений.Погистологическойструктуреопухолираспределилисьследующимобразом: карциномы кишечника – 20 случаев, карциномы почек – 6 наблюдений,карциномы легких – 4 пациента, карциномы предстательной железы – 4 случая,карциномыяичников,молочнойжелезы,желудка,меланомыихолангиокарциномы – по два случая, 4 пациентов с хроническим лимфолейкозоми два – с POEMS.Учитывая низкую доступность проведения анализа на онконевральныеантитела, при установлении диагноза паранеопластического нейромышечногопоражения мы пользовались одним из достоверных диагностических критериев,включающемналичиеклассическогопаранеопластическогосиндромаивыявленной злокачественной опухоли в течение 5 лет до или после развитияневрологической симптоматики.43Распределение по нозологиям: 28 пациентов с хронической сенсорнойполиневропатией, 12 пациентов с синдромом Ламберта-Итона и 10 - сдерматомиозитом (рисунок 1).Рисунок1-Распределениепациентовпотипампаранеопластическихнейромышечных синдромов (основная группа)Длясравнениясосновнойгруппойвыборочнымметодомбыласформирована когорта пациентов с аналогичной структурой нейромышечныхсиндромов, возникших на фоне неонкологической патологии, верифицированнойсогласно соответствующим диагностическим критериям.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
