Диссертация (1173295), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Паранеопластическиепоражения нервной системы могут возникать как результат первичногопоражения нервной системы аутоиммунными механизмами, так и вторичныхизменений на фоне нарушений гомеостаза (гиперкоагуляция, гормональныйдисбаланс и т.д.) [24,29,73]. В первом случае речь идет о паранеопластическихневрологических синдромах («remote effects of cancer», в старом варианте –карциноматозная нейромиопатия), во втором - о неврологических осложнениях уонкологических больных [40,136].Приразвитиизлокачественныхопухолейвозникаетпродукцияспецифических противоопухолевых антител, называемых онконевральными.
Всвязи с антигенной идентичностью некоторых антигенов опухоли и компонентовнервной ткани, данные антитела, ассоциируясь с онконевральными антигенспецифичными Т-лимфоцитами, атакуют компоненты нормальной нервной ткани[112].Все онконевральные антитела можно разделить на 3 группы: (1) антитела,строго ассоциированные с опухолями (анти-амфифизиновые, анти -CV2(CRMP5), анти-Hu (ANNA-1), анти-Ma2, анти-рекавериновые, анти-Ri (ANNA-2),анти-Yo (PCA-1); (2) антитела, частично ассоциированные с опухолями (ANNA3, анти – mGluR1, анти-Tr,анти-Zic4, PCA-2); (3) ассоциированные как с16опухолями, так и с другими состояниями (анти-ацетилхолиновые (анти-AchR),анти-никотиновые AchR, антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам(анти-VGCC), антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам (анти-VGPC).По данным L.C.
Pelosof, D.E. Gerber (2010) значимая роль в развитии ПНСотводится антителам к внеклеточным мишеням (анти-AchR, анти-VGCC, антиVGPC, анти-mGluR1 и анти-NMDA), ввиду того что именно они выявлялись чащеу паранеопластических неврологических пациентов [112].Согласно исследованию C.
Buckley, A. Vincent (2005) в большей частиантитела к поверхностным антигенам принимают участие в развитии пораженийнейромышечныхсинапсовипериферическихнервов.Однакоразвитиесимптоматики, обусловленной наличием таких антител, может происходить какна фоне, так и без раковой опухоли В том же исследовании авторами отмеченочтопомимонеспецифичностиданногоклассаантителпоотношениюпаранеопластической/непаранеопластической этиологии процесса, они также неспецифичны и для поражения центральной/периферической нервных систем [64].Так например, у некоторых пациентов с мозжечковой дегенерацией выявляютсяанти-P/QVGCC,анти-VGPCвыявлялисьнетолькоприсиндромегипервозбудимости моторных волокон, но и при лимбическом энцефалите [25,64].J.
Dalmau, M.R. Rosenfeld (2008) опубликовали результаты серологическогообследованияпациентовспаранеопластическимиэнцефалитами,представленными психической симптоматикой и менее часто - нарушениемкратковременной памяти, и отметили связь данной клинической картины свыявленными антителами к N - метил – D – аспартат рецепторам (NMDA),взаимодействующими с NR1/NR2 лигандами NMDA рецепторов.[72].Помимо антител к поверхностным антигенам, при ПНС возможнапродукция антител и ко внутриклеточным структурам. Заболевания с достовернодоказанным гуморально-иммунным механизмом, такие как мозжечковый синдроми синдром ригидного человека, ассоциированы с антителами к глутаматдекарбоксилазе и амфифизину (только синдром ригидного человека). Обе мишениявляются внутриклеточными.
В таких случаях патогенез развития процесса17можно объяснить Т-клеточно-опосредованными реакциями [112]. В лабораторныхисследованиях на крысах при введении иммуноглобулинов, содержащих антиамфифизиновые антитела, клинический эффект удалось получить только посленарушения гемато-энцефалического барьера посредством Т-эффекторов [72].Одним из подтверждений клеточной аутоиммунной теории служитобнаружение cdr- и Hu-специфичных Т-лимфоцитов в крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с выявленными анти-Yo и анти-Huантителами.
Однако некоторые признаки, характерные для cdr-ассоциированныхТ-лимфоцитов, не подтверждены в других исследованиях с использованиемвысокочувствительной оценки гамма-интерферона.В одном из исследованийполучены данные, свидетельствующие об индуцирующей апоптоз способностианти-Hu-антител в нейробластомах (De Giorgio R, Bovara M, Barbara G, et al.,2003).Попытки индуцировать развитие ПНС, опосредованных иммунно-клеточными механизмами, путем пассивного транспорта антител, белков, а такжеДНК-иммунизации не принесли результатов.В эксперименте на крысах Pellkofer H et al.
(2004) вводили Т-лимфоциты,взаимодействующиесантигеномMalсобразованиемпериваскулярныхлимфоцитарных инфильтратов, получили результаты аналогичные, полученнымпри индукции CD4+Т-лимфоцитами синтеза антител к миелиновой мембране.Однако у крыс не развивались симптомы, характерные для ПНС, такие каквоспалительные изменения в области гиппокампа, ствола мозга, диэнцефальнойобласти, а также нейрональная дегенерация и глиоз В пользу участия Тклеточного механизма в развитии ПНС говорят следующие факты: трудности прилечении, направленном исключительно на гуморальные реакции; выявление Тклеточнойинфильтрациивпораженнойнервнойткани;выявлениеолигоклональных цитотоксических Т-лимфоцитарных инфильтратов в тканимозга и опухоли у пациентов с анти-Hu ассоциированными энцефаломиелитами.Для большинства ПНС точный механизм действия онконевральных антителостается неизвестным [112].
Очевидно, что ПНС, в основе которых лежат18неизученные аутоиммунные механизмы, труднее поддаются лечению и имеютхудший прогноз.1.4 КлассификацияКлассификация неврологических паранеопластических синдромов основанана вовлекаемых отделах нервной системы, при этом все нарушения делятся наклассические (часто ассоциированные с раком) и неклассические (таблица 1) [73].Таблица 1 -Классификация ПНС, курсивом выделены классические вариантыОтдел нервной системыНозологические формыБольшие полушария головного мозгаЭнцефаломиелитЛимбический энцефалитДемиелинизирующие энцефалопатииХореяПаркинсонизмСтвол мозга и мозжечокСтволовой энцефалитМозжечковая дегенерацияОпсоклонус/миоклонусКраниальные нервыКарцинома-ассоциированная ретинопатияМеланома-ассоциированная ретинопатияОптическая нейропатияБилатеральная диффузная увеальнаямеланоцитарная пролиферацияСпинной мозгНекротизирующая миелопатияВоспалительный миелитБолезнь моторного нейронаПодострая моторная нейропатияСиндром ригидного человекаСпинальные ганглии и периферические Сенсорная невропатияАвтономная невропатиянервыХроническая гастро-интестинальнаяпсевдообструкцияОстрая сенсомоторная невропатияПолирадикулопатия (Гийена –Баре)Плечевая плексопатияХроническая сенсомоторная невропатияПолиневропатия,органомегалия,эндокринопатия, моноклональная19Продолжение таблицы 1протеинопатия, кожный синдром(POEMS)Васкулитогенная невропатияНейромиотониярНейромышечные синапсы и мышцыМиастенический синдром ЛамбертаИтона(LEMS)Миастения gravisДерматомиозитПолимиозитМиозит с включенными тельцамиНекротизирующая миопатияМиотония1.5 Частные клинические формы1.5.1 Паранеопластические нейромышечные синдромыКпаранеопластическимнейромышечнымисиндромамотносятмиастенический синдром, полимиозит, дерматомиозит и различные видыполиневропатий [8,9,24,121].Популяционные статистические исследования,проведенные в Финляндии, Дании и Швеции показали, что примерно у 30%пациентов с дерматомиозитом и 15% - с полимиозитом выявлен рак.
При этом, в60% случаях симптомы миозита появились перед развитием опухолевогопроцесса. Дерматомиозит был чаще ассоциирован с раком яичников, легких,поджелудочнойжелезы,желудка,колоректальнымракомилимфомой.Полимиозит в большинстве случаев связан с неходжкинской лимфомой, ракомлегкого и желчного пузыря [91].В течение года после развития миозитаотмечается наибольшая вероятность выявления рака. При полимиозите рисквозникновения злокачественной опухоли понижается до среднестатистического втечение 5 лет, а при дерматомиозите - сохраняется на высоком уровне и после 5лет с момента выявления первых симптомов [1,2,40].20Fardet, L.
В et al. (2005) при анализе серии из 125 пациентов сдерматомиозитом в наибольшем количестве случаев рак выявили у больныхпожилого возрата, при быстром развитии кожных и мышечных симптомов в виденекроза кожи, околопупочной эритемы, низком базальном уровне 4 факторасистемы комплемента, высоком уровне креатинкиназы и антинуклеарных антител[78]. András, C et al.
(2008) опубликовали результаты 21-летнего ретроспективногоисследования,гдевыявиличтопаранеопластическийдерматомиозитиполимиозит были чаще ассоциированы с выраженными повреждениями кожи,слабостью в дистальных и проксимальных отделах конечностей, а такжеслабостью дыхательной мускулатуры. Анализ исходов показал, что 1- и 5-летняявыживаемость при первичных миозитах составила 95% и 92%, тогда как припаранеопластических миопатиях – 88% и 66% соответственно. Пациенты, укоторых одновременно развивается миозит и онкологический процесс, имеютзначительно худший прогноз, чем остальные.
Также авторы резюмировали, чтопричиной смерти у больных с паранеопластической миопатией является, какправило, респираторная декомпенсация, тогда как у пациентов с первичныммиозитом–кардиомиопатия.Приэтомуровникреатинкиназыилактатдегидрогеназы у онкологических пациентов имели более низкие значения,чем в группе сравнения.
При анализе онконевральных антител закономерностейне выявлено. Антитела нового типа анти-p155/140, недавно описанные какассоциированные с паранеопластическим дерматомиозитом и карциноматозноймиопатией, не были выявлены в данном исследовании. [48]E. Trallero-Araguás et al. (2012) опубликовали недавний метаанализ 312взрослыхпациентовсдерматомиозитомпоказавший,чтодляпаранеопластических миопатий уровень чувствительности антител анти-p155/140составил 78%, а специфичности – 89% соответственно [131].В статье L.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
