Диссертация (1173216), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Недавно была выделена субпопуляция iNKT (инвариантные Тклетки натуральные киллеры), клетки которой, по-видимому, сочетают27функции и врожденного и адаптивного иммунитета, способны секретироватьTh1 и Th2 цитокины. Кроме того, было идентифицировано несколькоподтипов iNKT, которые частично экспрессируют одни и те же основныефакторы транскрипции соответствующих Т-клеток. Сведений об этихклетках пока недостаточно, чтобы определить их роль и значение впатогенезе эндометриоза, проанализировать возможность использования вкачестве биомаркера [105].Анализ профиля лимфоцитов периферической крови пациенток с ЭМпоказал снижение абсолютного числа CD16+CD56+ клеток [2, 64, 104, 130].Причем уменьшение количества сопровождается и общим снижениемцитотоксической активности, определяемой содержанием биологическиактивных перфорина, гранзимов, гранулизинов и других компонентов влитических гранулах, способностью NK дегранулировать (т.е.
выбрасыватьперфорин и гранзимы на поверхность инфицированных или опухолевыхклеток-мишеней), а также киллингом мишеней с помощью механизмов, несвязанных с дегрануляцией [20, 62, 87, 103, 149, 150].При исследовании функционального статуса NK выявлен низкийуровень экспрессии маркера ранней активации CD69+ в 1,3-1,8 раза, амаркера дегрануляции NK-клеток CD107а+ - в 1,3 - 1,5 раз (р<0,05) [150].Также установлено значительное подавление экспрессии рецептора NKp46(NCRs), который участвует в цитотоксичности NK-клеток и продуцированиицитокинов [122].Полученныекнастоящемувремениданныеубедительносвидетельствуют, что возникновение и прогрессирование эндометриозанепосредственно связано с дефектом функции цитотоксичности NK-клеток.Аберрантные иммунные реакции NK-клеток являются факторами риска дляразвития эндометриоза, а направленное восстановление их функции можетстать новой тактикой для лечения заболевания.
Следовательно, NK можнорассматривать в качестве перспективного биомаркера при диагностике28эндометриоза,аоценкаNKp46,CD69+,CD107а+наNK-клеткахпериферической крови может служить средством скрининга.Роль Treg в патогенезе эндометриоза окончательно не выяснена. Tregосуществляют контроль (подавление, модулирование) достаточно широкогоспектра реакций иммунного ответа на инфекции и опухоли.
РегулируютпролиферациюифункциональнуюактивностьТ-иВ-лимфоцитов,макрофагов, дендритных и NK-клеток и др.Нет единого мнения среди специалистов относительно концентрациициркулирующих Tregs при эндометриозе. Многие авторы декларируютснижение количества Т-регуляторных лимфоцитов в периферической крови упациенток с ЭМ преимущественно за счет субпопуляции Th3 адаптивныхTregs при уменьшении Foxp3-положительных клеток в периферическомкровообращении [72, 134, 148]. Однако отсутствуют сведения о корреляцииэтих изменений с прогрессированием эндометриоза.
При ЭМ, по-видимому,нарушается рекрутинг Treg как в периферической крови, так и вэутопическом и эктопическом эндометрии. Высказываются предположения,что снижение периферических Tregs может быть причинным фактором дляассоциированного с эндометриозом бесплодия.Эти данные свидетельствуют, что Tregs могут играть важную роль виммунопатогенезеэндометриоза,являясьответственнымизаотменулокального клеточного иммунного ответа и развитие аутоиммунных реакций.В то же время пока недостаточно научных фактов для однозначных выводово рассмотрении кандидатуры Tregs в качестве биомаркера для диагностикиЭМ. Необходимы дальнейшие исследования для более точных выводов,особенно в отношении механизма их участия в патогенезе заболевания.Является очевидным, что, несмотря на достигнутые результаты, внастоящее время ни один из иммунологических клеточных биомаркеров необладает достаточной точностью и информативностью для неинвазивнойдиагностики заболевания.
Решение вопроса состоит в комплексном анализе исопоставлении имеющихся иммунологических данных, а также привлечении29новых технических решений и инновационных методических подходов дляразработкисовременныхнеинвазивныхдиагностическихтехнологий.Стратегия проведения дальнейших научных исследований для повышениякачества диагностики ЭМ состоит в углубленном изучении роли клеточныхкомпонентовиммуннойсистемыввозникновениизаболеванияимолекулярно-клеточных механизмах регуляции иммунного ответа наформирование эндометриоидных гетеротопий.1.3.СовременнаятактикалеченияипрофилактикирецидивированияВ связи с недостаточно изученными этиологией и патогенезомзаболевания, хроническим характером его течения и высоким рискомрецидивирования очагов эндометриоза поиск эффективного алгоритмалечения пациенток с ЭМ активно продолжается [125].
Основными задачами,стоящими перед специалистами, являются удаление эндометриоидныхочагов с учетом возможного сохранения репродуктивной функции женщины,уменьшение болевого синдрома, терапия бесплодия, предотвращениепрогрессирования и рецидивирования патологического процесса [30, 48, 55].К основным методам лечения эндометриоза яичников относятхирургический, медикаментозный и комбинированный, объединяющийхирургический и медикаментозный подходы [7, 43, 135, 154].Несомненно, оперативное вмешательство, подразумевающее удаление(эксцизию)илидеструкцию(абляцию)эндометриоидныхочаговиадгезиолизис, играет основную роль в комплексе лечебных мероприятий дляпациенток с эндометриомамиэндометриомыяичниковболее[7, 46]. Хроническую тазовую боль,3-4см,наличиеректовагинальныйэндометриоз можно рассматривать в качестве показаний к выборуоперативной тактики лечения [3, 13, 82, 84, 119].Исключение могут составлять кисты до 3 см в диаметре, которые всоответствии с решением, принятым специалистами на Первом Европейском30конгрессе по эндометриозу в 2012 г.
в Сиене, не подлежат оперативномулечению, т.к. не являются препятствием для возможной беременности. Крометого, около 30% функциональных кист яичников способны разрешитьсясамостоятельноувеличиваетвпроцессескоростьихтерапии.НазначениеисчезновенияКГКпрактическиэффективнона15–30%.Хирургическое лечение таким пациенткам показано, если в течение 2–3месяцев выполнения назначений отсутствует положительная динамика [79].При принятии решения о хирургическом вмешательстве предпочтениеотдается лапароскопическому доступу, благодаря которому реализуютвозможность широкого обзора операционного поля с определениемраспространенияиглубиныпатологическогопроцесса,проводятидентификацию и деструкцию эндометриоидных очагов [43, 54, 61, 119].Упациентоксэндометриомамиибесплодиемвыполняюторганосохраняющие операции, максимально обеспечивающие сохранениеовариального резерва пациентки при щадящей тактике по отношению кздоровым тканям яичника [17, 73, 82, 157].В качестве возможного варианта рекомендуется аспирационноелечение эндометриом под контролем трансвагинальной эхографии, такназываемая ультразвуковая мини-хирургия, показаниями к проведениюкоторойявляетсярядисключительныхклиническихслучаев:многочисленные операции на единственном яичнике в анамнезе, рецидивэндометриомы единственного яичника, подозрение на возможность развитияосложнений при абдоминальной хирургии [13, 84, 151].
Завершающимэтапомлечениядлительнойэтихпациентокостаетсяобязательноепроведениегормональной терапии агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона.Следует признать, что оперативное вмешательство не всегда являетсягарантией полного удаления очагов ЭМ. В случае микроскопических илиатипично расположенных эндометриоидных гетеротопий некоторые из нихмогут оказаться незамеченными, что создает угрозу их последующего31длительного персистирования и рецидивирования патологического процесса[60, 84, 121, 131].После оперативного лечения, по данным разных авторов, частотавозникновения рецидивов у пациенток с эндометриомами в течение 1-2 летсоставляет около 20%, в течение 4 лет – до 30%, спустя пять лет – до 50%случаев [22, 84, 131]. При этом рецидив после лапароскопии встречаетсячаще у пациенток, перенесших двусторонние органосохраняющие операциии одностороннюю аднексэктомию [1, 23, 131].ВнастоящеевремяоптимальнымвлеченииЭМсчитаетсякомбинированный подход: оперативное вмешательство с последующейдлительной гормональной терапией.
Основными принципами, которымируководствуетсяспециалистприназначениипослеоперационногомедикаментозного лечения, являются прагматичность (лечить пациентку, ане заболевание), комплаентность, индивидуальность (назначение схемылечения в зависимости от симптомов, распространенности патологическогопроцесса, возраста пациентки, опыта лечащего врача и т.д.), комплексность врешении клинических задач (купирование боли, регресс эндометриоидныхпоражений, сохранение фертильности), эффективность и безопасность [127,137].Медикаментозноепослеоперационноелечениеэндометриомподразумевает применение гормональных и негормональных средств с цельюсохранения/восстановления фертильности, снижение болевого синдрома,предупреждениярецидивированияпатологическогопроцессадляисключения повторного проведения хирургических вмешательств [56, 96,143].
Важным аргументом в выборе оптимальной схемы лечения изширокого спектра предлагаемых вариантов терапии в послеоперационномпериодедолженбытьдифференцированныйподходсучетомрепродуктивных планов пациентки [85].Группу гормональных препаратов терапии эндометриоза составляютантигонадотропины,агонистыгонадотропин-рилизинг-гормона(ГнРГ),32прогестины, антипрогестины и комбинированные оральные контрацептивы(КОК) [28].Высказываетсямнение,чтоэффективностьприменениякомбинированных оральных контрацептивов при лечении рецидивирующихэндометриом является недостаточной, поскольку они содержат эстрогенныйкомпонент,чтопозволяетпредполагатьвозможностьпотенциальнойстимуляции прогрессирования заболевания [23]. Кроме того, наряду сподавлением имплантации гетеротопий, препараты одновременно проявляютпротективный эффект против их некроза [153].Из гормональных препаратов особое внимание привлекают агонистыгонадотропин-рилизинг-гормона,супрессивнымвоздействиемкоторыенанарядусцентральнымгипоталамо-гипофизарно-яичниковуюсистему, оказывают местное регрессируюшее влияние на пролиферативнуюактивностьэндометриоидныхгетеротопий[46].Кпреимуществамконсервативной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона можноотнести возможность восстановления репродуктивной функции женщин,страдающих ЭМ, отсутствие андрогенных эффектов и отрицательноговлияния на функции жизненно важных органов и систем организма, и,наконец, улучшение качества жизни больных эндометриозом [107, 153].При выявлении распространенного ЭМ средней или тяжелой степенитерапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона показана служатверифицированный до и/или после оперативного лечения.
Также лечениеагонистами ГнРГ рекомендуется при легкой степени ЭМ в сочетании сбесплодием; при сохранении клинических проявлений заболевания послепроведенного хирургического лечения в случае любой степени тяжести ЭМ;приневозможностипроведенияоперативноговмешательствапообхективным причинам, при отказе пациентки от хирургического лечения,при отсутствии эффективности проводимой терапии комбинированнымиоральными контрацептивами (КОК) или прогестагенами [22, 23, 29].33Вмногочисленныхисследователейработахубедительноотечественныхдоказанаиклиническаязарубежныхэффективностьприменения агонистов ГнРГ при лечении эндометриоза [8, 31, 33, 123, 147].Работами исследователей установлен и подтвержден механизм действияаГнРГ,обладающихантипролиферативнымобнаруженапротивовоспатительным,иантиангиогеннымпротективнаянедифференцированнымэффектами.способностьстволовымпроапоптотическим,поКромеотношениюклеткам,того,кпродуцирующимпремордиальные фоликулы [10, 69, 106].В виде монотерапии аГнРГ обычно назначают в течение 6 месяцев,поскольку более длительный период приема требует дополнительнойподдерживающейназываемый,терапии.Приrebound-эффект,отменепрепаратасвязанныйспроявляется,активациейтакгипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, происходит стимуляция овуляции и, врезультате, повышается вероятность беременности [95, 136].По мнению ряда авторов применение аГнРГ в послеоперационномпериоде способствует снижению риска развития рецидива заболевания через12 месяцев практически в 2 раза (12,76 против 27,9%) [30, 112].Отдельного внимания заслуживает применение в пролонгированномрежимепациенткампослеоперативноголечениядиеногеста,представляющего собой синтетический пероральный прогестин [31, 33, 45,113, 117].Диеногест обладает многофакторным механизмом действия: проявляетвыраженныйантиэстрогенныйэффектнаэндометрий;нормализуетэкспрессию внутриклеточных рецепторов стероидных гормонов (повышаетPR-B/PR-A, снижает ERβ/ERα); демонстрирует противовоспалительный,антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты посредствомподавления каскада провоспалительных цитокинов через подавление синтезафактора некроза опухоли α, ингибирования образования простогландина Е2,регуляциимикросомальнойПГЕ2синтетазы-1(mPGES-1),34транскрипционного внутриядерного фактора NF-κB и протеинкиназы С.Кроме того, доказано, что на локальном уровне, в перитонеальной жидкости,при приеме диеногеста снижен процент мононуклеаров при активации ихкиллерной способности, подавляется синтез макрофагами интерлейкина-1ß.Приэтомнепроявляетандрогенной,глюкокортикоиднойиминералокортикоидной активности [16, 31, 33, 70, 113, 144].Результатымногочисленныхклиническихисследованийсвидетельствуют о высокой эффективности длительного курса терапиидиеногестом (от 10 до 50 месяцев): стабильное уменьшение болевогосиндрома, снижение уровня кровопотери, повышение качества жизнипациенток [30, 57, 63].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
