Диссертация (1155377), страница 8
Текст из файла (страница 8)
В нашем случае аддукт U, по-видимому, превращаетсяв анион V, и домино-процесс процесс образования спиропроизводногодекагидробензоазоцина43заканчиваетсяеговнутримолекулярнойциклоконденсацией альдольного типа. Следует ещё раз подчеркнуть, что всенайденныевлитературеслучаиодностадийногопреобразованиятетрагидропиридинового цикла при действии алкина в гидроазоциновыйотмечены обязательным присутствием в тетрагидропиридине аллиламинногофрагмента, что свидетельствует о новизне структурных преобразований,найденных нами при реакции алкинов с аминокетонами.По предсказаниям интернет-системы PASS соединения 43 и 40 могут74быть субстратами семейства цитохромов CYP2H (с вероятностью 74-79%), атакже могут проявлять обезболивающую активность с вероятностью от 55%до 61%.
Соединение 43 может проявить свойства ингибитора проницаемостиклеточных мембран с вероятностью 70%.753. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬИК спектры зарегистрированы на фурье-спектрометре «Infralum FT-801»в таблетках KBr Спектры ЯМР 1H записаны на спектрометре «Varian UnityPlus 400 » или «Jeol JNM-ECA 600» (с рабочей частотой 400 или 600 МГц дляпротонов и 100.6 и 150.9 МГц для ядер атомов углерода). Химические сдвигив спектрах ЯМР измерены в м.д. (-шкала), константы спин-спиновоговзаимодействия J приведены в Гц для всех случаев.
В качестве внутреннегостандарта использованы остаточные сигналы растворителей CDCl3: 7.26 м.д.(в спектрах ЯМР 1Н) и 77.36 м.д. (в спектрах ЯМР13С) или ДМСО-d6 2.49м.д. (в спектрах ЯМР 1H) и 39.43 м.д. (в спектрах ЯМР13C). Для анализареакционной смеси и чистоты выделенных соединений использовалсяжидкостной хроматограф Agilent 1100 с детекторами DAD, ELSD Sedex 75,совмещенный с масс-спектрометром Agilent LC/MSD VL, ионизацияэлектрораспылением.Температурыплавленияизмеренывоткрытыхкапиллярах на приборе «SMP 10».
Элементный анализ выполнен на прибореVario Macros Cube. Для тонкослойной хроматографии использовалипластины Sorbfile (проявление парами йода), для колоночной хроматографиииспользовали SiO2 (40-100 меш).Известные базовые исходные соединения (1a-c), пиперидолы (2a, b)получены по [98, 99]; соединение (3а) получено по [100]; соединения (5b) и(6) получены по [75]; соединение (18b) - [73]; соединения (24a, b) полученыпо [101]; β-аминокетоны (30a-c) по [102]; пиперидоны (36а-с) - [103];пиперидолы (38а-с) - [104].Двойные основания Манниха (1a-c) (общая методика). Смесь (120.0ммоль) ацетофенона/ ацетилтиофена/ α-ацетонафталина, (120.0 ммоль) 40%раствора формальдегида в воде, (60.0 ммоль) метиламина гидрохлорид(синтез 1a, b) или (60.0 ммоль) бензиламина (синтез 1c) и 15 мл 10% растворасоляной кислоты кипятили в течение 2-4 ч.
После охлаждения выпавшийосадок отфильтровывали, промывали ацетоном.76Гидрохлорид бис-(2-бензоилэтил)-метиламина (1a). Т. пл.165-167оС(этанол).Гидрохлорид бис-(2-2-(тиеноил)этил)-метиламина (1b). Т. пл.184185оС (этанол).Гидрохлорид бис-(1-нафтоилэтил)-бензиламина (1c). Выход 9.87 г(33%), белые кристаллы, т. пл.
179‒180ºС. ИК спектр, ν, см-1: 1663-1700(C=O), 2441 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м. д.: 3.37 с (2Н,NCH2Ph); 3.70 т (4Н, NCH2, J 7.2 Гц); 4.23 уш. с (4Н, CH2CO); 7.41-8.2 м(14H, Hаром.); 9.58 уш. с (NH+). Масс-спектр, m/z 508 [M + 1]+. Найдено, %: N2.74. C33H30ClNO2. Вычислено, %: N 2.76. М 507.20.3-Ароил-4-пиперидолы (2a, b) (общая методика). К суспензии (20.0ммоль) основания Манниха в 80 мл воды добавляли 10%-ный растворщелочи до pH = 9, перемешивали в течение часа. Образовавшийся осадокотфильтровывали, промывали водой и холодным этанолом.3-Бензоил-4-гидрокси-1-метил-4-фенилпиперидин (2a).
Т. пл. 136138оС.4-Гидрокси-1-метил-4-(2-тиенил)-3-(2-тиеноил)пиперидин (2b). Т. пл.134-136оС.2-Метил-9-фенил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридина (3a). Т. пл62-64оС.Гидробромид2-бензил-11-(1-нафтил)-бензо[g]-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридина (3b). Смесь 16.45 г (30.0 ммоль) соли Манниха (1с) в100 мл 46%-ной бромводородной кислоты кипятили в течение 8 ч. Послеохлажденияобразовавшийсяосадокотделялиипромываливодой,перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 9.64 г (58%), серокоричневые кристаллы, т. пл.
162‒163ºС. ИК спектр, ν, см-1: 1666 (C=C-C=C),2415 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м. д.: 3.40 уш. сигн. (2Н, 3-CH2);3.85 уш. сигн. (2Н, 1-СH2); 4.25 уш. сигн. (2Н, СН2-Рh); 7.32-7.96 м (18Н,Hаром.); 8.70 д (1H, 4-CH, J 9.4 Гц); 9.52 уш. сигн. (HBr).
Масс-спектр, m/z 516[M + 1]+. Найдено, %: N 2.69. C33H26BrN. Вычислено, %: N 2.71. М 515.12.77Гидробромид2-метил-11-(2-нафтил)-бензо[f]-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридин (3c). Смесь 13.61 г (80.0 ммоль) 2-ацетонафталина,(80 ммоль) 40% раствора формальдегида в воде, 2.70 г (40.0 ммоль)метиламин гидрохлорида и 15 мл 10% раствора соляной кислоты кипятили втечение 3 ч. После охлаждения к образовавшейся смеси добавляли 100 млконцентрированной бромводородной кислоты и кипятили еще в течение 5 ч.Полученныйосадокотфильтровывали,промываливодойиперекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 25.08 г (95%),темно-зеленые кристаллы, т. пл. 194‒195ºС.
ИК спектр, ν, см-1: 1654 (C=CC=C), 2421 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м. д.: 2.67 с (3Н, СН3);3.24 уш. сигн. (2Н, 3-CH2); 3.73 уш. сигн. (2Н, 1-СH2); 7.21-7.85 м (14Н, Hаром.и 4-CH); 9.96 уш. сигн. (HBr). Найдено, %: N 3.15. C27H22BrN. Вычислено, %:N 3.18. М 440.38.4a-Гидрокси-2-метилоктагидроспиро[изохинолин-4,1'-циклогексан]2'-он 1 (4).
Смесь 41.4 мл (0.4 моль) циклогексанона, 31 мл 40%-ного водногораствора формальдегида, 14.0 г (0.2 моль) гидрохлорида метиламина и 80 мл48%-ной бромистоводородной кислоты кипятили 6 ч. Осадок отделяли,промывали водой, сушили и кристаллизовали из этанола. Выход 16.75 г(28%), белый порошок, т. пл. 164‒166ºС. ИК спектр, ν, см-1: 3452, 3400 (ОН),1698 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 1.19-1.65 м (7Н, ССН2); 1.68 т(2Н, ССН2, J 11.8 Гц); 1.88 т (1Н, ССН2, J 11.8 Гц); 1.94‒2.06 м (4Н, СCH2);2.18 с (3Н, СН3); 2.22 м (1Н, ССН); 2.40 д (1Н, NCH2, J 12.0 Гц); 2.43 м (1Н,NCH2); 2.55‒2.70 м (3Н, NCH2 и ССН2); 3.16 д (1Н, NCH2, J 12.0 Гц); 5.00 с(1Н, ОН). Масс-спектр, m/z 252 [M + 1]+. Найдено, %: C 71.83; H 9.77; N 5.41.C15H25NO2. Вычислено, %: C 71.67; H 10.02; N 5.57.
М 251.36.Двойные основания Манниха (5a, b) (общая методика). Смесь (75.8ммоль) α-инданона/ α-тетралона, (75.8 ммоль) параформа, (37.9 ммоль)гидрохлорида метиламина, 10 мл 10% соляной кислоты перемешивали принагревании до гомогенизации реакционной массы. Полученный раствор78затем кипятили еще 30 мин и выдерживали сутки при 20ºС. Осадок отделяли,промывали ацетоном и сушили.Для получения свободных оснований Манниха к раствору (14.1 ммоль)соли Манниха 5а или 5b в 200 мл холодной воды при перемешивании иохлаждении на ледяной бане добавляли (28.1 ммоль) Na2CO3.
ОснованияМанниха экстрагировали эфиром, экстракт сушили, растворитель упаривали.Гидрохлорид бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламина (5a). Выход9.70 г (72%), светло-коричневый порошок, т. пл. 134-136ºС. ИК спектр, ν, см1: 1660 (С=О). Масс-спектр, m/z 319 [M - HCl]+. Найдено, %: C 70.92; H 6.27;N 3.92. C21H22NO2Cl. Вычислено, %: C 70.88; H 6.23; N 3.94. М 355.13.Выход свободного основания 5а 1.93 г (43%), белые кристаллы, т. пл.70-72ºС.
ИК спектр, ν, см-1: 1675 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 2.28с (3H, NCH3); 2.4-2.55 м (2H, ArCH2); 2.25-3.00 м (6H, ArCH2, 2NСH2); 3.213.28 м (2H, 2(2-СН)); 7.21-7.28 м (2H, 2(4-H)); 7.30-7.37 м (2H, 2(6-H)); 7.617.66 м (2H, 2(7-H)); 7.70 т (2H, 2(5-H), J 7.6 Гц). Масс-спектр, m/z 320 [М +1]+. Найдено, %: C 79.00; H 6.65; N 4.37. C21H21NO2. Вычислено, %: C 78.97;H 6.63; N 4.39. М 319.16.Бис(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил)метиламин(5b).Выход 2.30 (47%), белые кристаллы, т. пл.
77–79°С. ИК спектр, ν, см–1: 1678(С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1.90-1.93 м (2Н, ССН); 2.31 с (3Н,NCH3); 2.39-2.41 м (2Н, ССН2); 2.62 т (2Н, ССН2, J 11.2 Гц); 2.70-2.73 м (2Н,ССН2); 2.85-3.00 м (6Н, ССН2 и NСН2); 7.23 д (2H, Наром.); 7.29 т (2H, Наром.);7.45 т.т (2H, Наром.); 8.00 д (2H, Наром., J 7.8, 7.6, 1.2 Гц). Масс-спектр, m/z 348[M + 1]+.
Найдено, %: C 79.55; H 7.28; N 4.00. С23H25NO2. Вычислено, %: C79.51; H 7.25; N 4.03. М 347.19.Спиро производные (6a, b) (общая методика). Смесь (75.8 ммоль) αинданона/ α-тетралона, (75.8 ммоль) параформа, (37.9 ммоль) гидрохлоридаметиламина, 10 мл 10% соляной кислоты перемешивали при нагревании догомогенизации реакционной массы. Полученный раствор затем кипятили еще30 мин, охлаждали до комнатной температуры. К реакционной массе79добавляли 80 мл 48%ной HBr, кипятили 3 ч, охлаждали и нейтрализовалиNa2CO3, образовавшуюся суспензию обрабатывали этилацетатом. Экстрактпромывали водой, сушили, упаривали, остаток очищали методом колоночнойхроматографии (SiO2, элюент – гексан– этилацетат, от 10:1 до 1:10).3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-спиро[индено[2,1-с]пиридин-1,2′индан]-1′-он (6а). Выход 8.67 г (38%), светло-коричневые кристаллы, т.пл.164-166°С.
ИК спектр, ν, см-1: 1674 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.:2.45 с (3H, NCH3); 2.64 c (2H, 3′-CH2); 3.23 д (1H), 3.68 д (1H, 4-CH2, J 11.0Гц); 3.35-3.50 м (4Н, 2,5-СH2); 6.43 д (1H, 6-H, J 7.6 Гц); 6.95 т (1H, 8-H, J 7.6Гц); 7.03 т (1H, 7-H, J 7.6 Гц); 7.35 д (1H, 9-H, J 7.6 Гц); 7.49 т (1H, 6′-H, J 7.6Гц); 7.57 д (1H, 4′-H, J 7.6 Гц); 7.67 т (1H, 5′-H, J 7.6 Гц); 7.86 д (1H, 7′-H, J7.6 Гц). Масс-спектр, m/z 302 [M + 1]+.
Найдено, %: C 83.70; H 6.37; N 4.63.C21H19NO. Вычислено, %: C 83.69; H 6.35; N 4.65. М 301.15.3-Метил-3,3′,4,4′,5,6-гексагидро-1′H,2H-спиро[бензо[f]изохинолин1,2′-нафталин]-1′-он (6b). Метод a. Выход 11.72 г (47%), светло-коричневыекристаллы, т. пл. 160–162°С (159–161°С [104]). ИК спектр, ν, см–1: 1674(С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 2.21-2.23 м (3Н, ССН2); 2.37 с (3Н,NCH3); 2.79-2.84 м (6Н), 3.17-3.21 м (3Н, CCH2 и NCH2); 6.71, 6.94, 7.02, 7.11система ABCD (4Наром., J 7.4, 7.2, 7.1 Гц); 7.30, 7.37, 7.54, 8.18 система ABCD(4Н, J 7.7, 7.6, 7.1 Гц). Масс-спектр, m/z 330 [M + 1]+. Найдено, %: C 83.88 H7.09; N 4.24. C23H25NO.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
