Диссертация (1155377), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Подобные цвиттер-ионы могутвозникать из алкиламмонийных фрагментов различных четвертичных солейпод действием оснований в виде 1,2-цвиттер-ионов (N-метилидов) или врезультате присоединения по Михаэлю электродефицитных алкинов к азотуалкиламинного фрагмента (в виде 1,3-цвиттер-ионов). В обоих случаяхприсутствиеалкиноввреакционнойсмесиприводиткбольшомуразнообразию возможных маршрутов реакций.
При этом в случае третичныхаминов, особенно имеющих в качестве заместителя аллильную группировкуатомов интерес к их химии значительно возрастает благодаря возможностиперехода к промежуточным 1,4-цвиттер-ионам. Трансформациии подобныхцвиттер-ионов могут протекать с расщеплением C-N-связи, образованиемновой С-С-связи и удлинением линейной части исходной молекулы, а приналичии циклоаммонийного фрагмента и к процессам рециклизации срасширением исходного азагетероцикла сразу на два или три атома углерода.Втехслучаях,когдависходныхсоединенияхприсутствуютβ-аминокетонные фрагменты, возникает новый (практически очень малоизученный) путь их взаимодействий с электрофильными алкинами.Выявлениеновыхаллиламинныенаправленийилипревращенийβ-аминокетонныесоединений,фрагменты,вимеющихприсутствииактивированных алкинов и разработка на этой основе методов синтеза ранеетруднодоступныхсоединенийпредставляетсяактуальнойзадачейворганической химии и химии гетероциклов.В связи с этим целью настоящей диссертационной работы было:34синтезировать исходные соединения, имеющие аллиламинные или β-1)аминокетонные фрагменты, и изучить некоторые пути их реструктуризации ифункционализации;изучить основные направления взаимодействия синтезированных2)соединений, имеющих аллиламинные фрагменты (N-нуклеофилов), сэлектрофильными алкинами;изучить основные направления взаимодействия соединений, имеющих3)β-аминокетонныефрагменты(N-нуклеофилов),сэлектрофильнымиалкинами;изучить строение получаемых при этом новых азагетероциклических4)соединенийиспомощью[http://pharmaexpert.ru/passonline/]интернет-программыоценитьпотенциалPASS*виртуальнойбиологической активности некоторых из них.*Диссертант выражает благодарность создателям и владельцам этой программы за предоставлениедоступа к ней и получения результатов по вероятной биоактивности синтезированных в работевеществ352.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ2.1. Синтез исходных оснований Манниха и продуктов ихвнутримолекулярной циклизации, и их некоторые превращенияВ первом разделе приводятся данные по синтезу базовых исходныхсоединений, имеющих аллиламинные или β-аминокетонные фрагменты, иизучению некоторых путей их реструктуризации и функционализации.Полученные при этом соединения использованы затем (во втором и третьемразделах этой части диссертации) в качестве N-нуклеофилов для определенияосновных направлений их трансформаций в присутствии электрофильныхалкинов.2.1.1.
Синтез бис(2-ароилэтил)метиламинов, 3-ароил-γ-пиперидолов ипроизводных тетрагидро-2-азафлуореновИсходные двойные основания Манниха - бис(2-ароилэтил)метиламины1а и 1b (схема 1) синтезированы мультикомпонентной конденсациейацетофенона или ацетилтиофена, формальдегида и метиламина в условияхреакции Манниха. Выбор этих (и других оснований Манниха, рассмотренныхниже) в качестве исходных веществ, содержащихβ-аминокетонныефрагменты, обоснован кроме того ещё и тем, что имеется обширнаялитературапопроявлениюимивэкспериментеразнообразнойбиологической активности.36Схема 1Эти аминокетоны затем действием водной щёлочи превращены всоответствующие 3-ароилзамещённые γ-пиперидолы 2а, b. Подобные 3ароилпиперидоныобладаютразличнойбиоактивностью(антагонистыкокаина и ингибиторы белков-транспортёров допамина).При кипячении пиперидола 2а в HBr происходит внутримолекулярнаяэлектрофильная циклизация и дегидратация с образованием известноготетрагидроиндено[2,1-c]пиридина 3а.НовоеоснованиеМанниха1сполучаликонденсацией1-ацетилнафталина с формальдегидом и бензиламином (в соляной кислоте;кипячение2ч.).Кипячениедвойногооснования1св48%-нойбромистоводородной кислоте (8 ч) привело к не описанному ранее 9-(1нафтил)-2-бензил-1,2,3,9a-тетрагидробензо[f]-2-азафлуорен 3b.
Из смеси 2ацетилнафталина с метиламином и формальдегидом (кипячение в солянойкислоте, а затем в бромистоводородной) был синтезирован в однутехническую стадию (без выделения основания Манниха) 9-(2-нафтил)-2метил-1,2,3,9a-тетрагидробензо[h]-2-азафлуорен 3c (схема 2).37Схема 22.1.2.
Синтез и некоторые превращения циклических (β-амино)кетонов,гидропроизводных спиросочленённых изохинолинов и их бензоаналоговНе описанное ранее спиросоединение 4 было синтезировано намиконденсациейциклогексанонасформальдегидомиметиламиномнагреванием этой смеси в присутствии бромистоводородной кислоты (схема3). Эта каскадная реакция протекает аналогично конденсации указанныхвыше ациларенов. В данном случае сначала образуется основание Маннихатипа A (которое нам не удалось выделить), претерпевающее затемвнутримолекулярнуюобратимуюциклизациюальдольноготипасобразованием γ-пиперидола 4.Схема 3В связи с тем, что структура вещества 4 содержит фармакофорный γ38пиперидольный фрагмент и может по предсказаниям интернет-системыPASS обладать (с вероятностью 86%) анальгетической активностью, мыпроанализировали тонкое стереохимическое строение этого соединенияметодом РСА†.На рисунке 1 представлен общий вид молекулы 8а-гидрокси-3метилпергидроспиро[изохинолин-1,2’-циклогексан]-1’-она 4.BCAРисунок 1.
Молекулярная структура спиросоединения 4.Все три насыщенных цикла молекулы 4 обозначенные на рисунке 1 какА (пиперидиновый), В (циклогексановый) и C (2-циклогексаноновый)принимают обычные конформации почти идеальных кресел. Циклы А и В вконденсированном бициклическом фрагменте имеют ожидаемое стерическинаиболее предпочтительное транс-транс сочленение. Тем не менее,небольшие искажения в геометрии спиро-атома углерода С4, все-таки,присутствуют.
Это удлиненные расстояния в случае связи Сsp3─Csp2 (длинасвязи С4─С1’ составила 1.5393(12) Å) и в случае связи Сsp3─Csp3 (длина связиВыражаю благодарность д.х.н., Хрусталеву Виктору Николаевичу за проведение анализа,обсуждение и предоставление данных РСА.†39С4─С4A составила 1.5726(12) Å), а также существенно увеличенный посравнению с идеальным значением (109.5º) угол С1′─C4─C4A (114.36(7)).Атом азота N2 имеет пирамидальную конфигурацию (сумма валентных угловприатомеазотаN2равна328.0(2)).Соединение4имееттриасимметрических центра при атомах углерода C4, C4A и C8A и можетобразовывать восемь различных диастереомеров.
Кристалл соединения 4является рацематом и состоит из энантиомерных пар диастереомеров сотносительной конфигурацией хиральных центров – rac-4S*,4AS*,8AS*.В кристалле молекулы 4 образуют водородно-связанные цепочки вдольнаправления [100] посредством водородных связей O1─H1O…N2 (1+x, y, z)[O…N 2.8967(10), H…N 2.195(12) Å, O─H…N 142.3(12)] (рисунок 2).Цепочки расположены на ван-дер-ваальсовых расстояниях.Рисунок 2. Водородно-связанные цепочки соединения 4 вдоль оси a.Водородные связи O─H...N показаны штриховыми линиями.40В случае α-инданона или α-тетралона при их нагревании с метиламиноми формальдегидом в кислой среде были получены двойные основанияМанниха 5а, b (схема 4). Новый бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин 5аполучен с выходом 43%, бис[(тетрал-1-он-2-ил)метил]метиламин 5b полученс выходом 47%.Схема 4Спиропроизводные 6а и 6b были получены с выходами 38% и 47%,соответственно,одностадийнымпревращением(безвыделенияпромежуточных двойных оснований Манниха 5a, b) исходных α-инданонаилиα-тетралонапоследовательнымкипячениемсначалавхлористоводородной кислоте, а затем в 48% бромистоводородной кислоте(схема 5).Схема 5Поскольку в соответствии с предсказаниями интернет системы PASSсоединение6bможетантинейротоксической,обладатьсантиэпилептическойвысокойивероятностьюантипаркинсоническойактивностью, мы изучили возможность увеличения выхода этого продуктаальтернативным путём - двухстадийным синтезом (схема 6).41Схема 6Сначала нагреванием исходной смеси тетралона с параформом и NH2Meврастворесолянойкислотыполучалигидрохлоридбис(1-оксотетрагидронафтилметил)метиламина 5b с выходом 78%.
Затем эту сольМанниха в отдельном опыте нагревали в 48%-ном растворе HBr или в 50%ной H2SO4. При этом происходила циклоконденсация с образованиемспиросоединения 6b, которое выделяли с выходами 42% или 60%,соответственно (в расчете на соль 5b). В обоих случаях выделенные образцыспиросоединения 6b были охарактеризованы температурами плавления,масс-спектрами и спектрами ЯМР1Н.
Соединение 6b было такжеохарактеризовано нами впервые в виде оксима (см. экспериментальнуючасть). Таким образом, в случае применения двухстадийного метода ииспользованиябромистоводороднойилисернойкислотнастадиициклоконденсации удалось значительно увеличить выход базового продукта6b. Прежде чем начать изучение его реакционной способности ивозможности функционализации мы впервые проанализировали тонкоестереохимическое строение этого соединения методом РСА и уточнили егостереохимические характеристики. На рисунке 3 представлен общий видмолекулы спиро-соединения 6b.42Рисунок 3. Молекулярная структура спиро-соединения 6b.1,2,3,6-Тетрагидропиридиновый (А), 1,3-циклогексадиеновый (В) и 2циклогексеновый (D) циклы молекулы 6b принимают конформации,соответственно, несимметричного полукресла (атомы С2 и N3 выходят изплоскости, проведенной через остальные атомы цикла А, соответственно, на0.613(3) и -0.135(3) Å) и несимметричных полуванн (атомы С4А и С5 выходятиз плоскости, проведенной через остальные атомы цикла B, на 0.422(3) и0.814(3) Å; атомы С1 и С3′ выходят из плоскости, проведенной черезостальные атомы цикла D, на 0.232(3) и 0.755(3) Å).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
