Диссертация (1155377), страница 7
Текст из файла (страница 7)
При этом происходит первая циклизация с образованием 4оксипиперидеинового ядра в О-анионной форме H. Анионы G и H могутотщепить протон от хлороформа (растворителя) и превратиться в (с потерейатомом азота метильной или малеатной группы) в устойчивые молекулярныепродукты, например, в нейтральные N-малеатные производные. В нашемслучае их образование не удалось зафиксировать в реакционной смесиметодом ВЭЖХ/МС. Это, по-видимому, связано с тем, что далее быстропротекалкаскадныймоноциклическиеС-анионывнутримолекулярнойкарбонильнойпроцессгруппепревращениятипануклеофильной(втораяI,О-анионовкоторыеатакициклизация)потипаHвследствиевторойвихсвободнойтрансформировалисьвбициклические О-анионы типа J. Последние затем отщепляли протон от65растворителя и, теряя метильную группу от атома азота, превращались вэнергетическиустойчивыедигидроксипроизводныеазабицикло[3.3.1]нонанов 32, 33.Такимобразом,наэтихпримерахпревращенийбис(2-ароилэтил)метиламинов с ацетилендикарбоновым эфиром впервые показанавозможностьоригинальногосинтезапроизводных1-азабицикло[3.3.1]нонана.
В соответствии с предсказанием интернет-системыPASS, соединения 32, 33 могут являться субстратами CYP2H с вероятностью74% и 65%, соответственно. Кроме того соединение 32 может бытьингибитором мембранной проницаемости (68%), а соединение 33 - проявлятьспазмолитическое действие (88%).В настоящем разделе изучены также направления взаимодействияактивированных ацетиленов с двойным β-аминокетоном - основаниемМаннихабис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламином5а,содержащимтретичную аминогруппу.
В этом случае основание Манниха также содержитдва заместителя, имеющих в β-положении от аминогруппы оксогруппу, чтозатрудняет предсказание направления реакции этого симметричного βаминодикетона с активированными ацетиленами – метиловыми эфирамиацетилендикарбоновойиацетиленмонокарбоновойкислот.Намиустановлено, что в обоих случаях протекали домино-реакции, которыепривели к получению неожиданных совершенно различных по структурепродуктов гетероциклизации. Так, в случае использования АДКЭ конечнымпродуктомоказался3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н-индено[2,1-с]пиридин 34 (схема 28).66Схема 28Каскад реакций, по-видимому, начинается с электрофильной атакиамина 5а активированным ацетиленом и формирования промежуточного 1,3цвиттер-иона K.
Этот фрагмент имеет две сильные электроноакцепторныеметоксикарбонильные группы. Наиболее удалённая от азоний-катионагруппасильнееделокализуетС-анионныйзаряд,стабилизируяаминомалеатную форму цвиттер-иона и, тем самым, увеличивая стерическиего способность к внутримолекулярному нуклеофильному присоединению ккетоннойгруппировке.По-видимому,именноэтоспособствуетвнутримолекулярной циклизации с образованием промежуточного 1,5цвиттер-иона в виде 4а-оксиинденопиперидеина L. В 1,5-цвиттер-ионе Lзатем происходит перенос протона от уходящей СН2-арильной группы на Оанион c нейтрализацией атома азота и формированием молекулярногоинденопиперидеинола N. В нашем случае инденопиперидеинол N не удалосьзафиксировать в реакционной смеси методом ВЭЖХ/МС, что, по-видимому,связано с его быстрой дегидратацией, формирующей энергетически болеевыгоднуюсопряжённуюдиеновуюсистемувконечномдигидро-2-азафлуорене - продукте 34.
Его строение подтверждено спектральнымиданными. В его масс-спектре присутствует пик (М + 1) 300. В ИК-спектренаблюдается две полосы поглощения, относящихся к карбоксильным67группам двух сложноэфирных фрагментов при 1680 и 1741 см-1, в спектреЯМР 1Н синглетный сигнал протонов N-метильной группы сместился на 0.6м.д. в слабое поле относительно аналогичного сигнала в исходномаминокетоне 5а, а в области 3.79-3.93 м. д. появились два синглетныхсигнала (3Н каждый) от протонов двух метоксикарбонильных групп.Реакция β-аминокетона 5а с электрофильными алкинами оказаласьочень чувствительной к природе используемого алкина. Так, при заменеАДКЭ в реакции с β-аминокетоном 5а на метилпропиолат неожиданнообразуетсясоединение35,имеющеестроение5-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2′-индан]-1′-она.
В этом случаерассмотренный выше путь взаимодействий с АДКЭ становится кинетическине реализуемым (cхема 29).Схема 29На первой стадии рассматриваемого процесса происходит обычноеобразование1,3-цвиттер-ионаO.Далее,по-видимому,вместовнутримолекулярной нуклеофильной атаки С-анионом кетонной группы вцвиттер-ионе O происходит обратимая кето-енольная таутомерия енола P.При этом допущении формируется енол P, содержащий аллиламиннуюгруппировку, которая претерпевает 1,3-сигматропный сдвиг с образованиемпромежуточногоанионаQ.Последнийзатемвнутримолекулярно68циклоконденсируется по альдольно-кротоновому пути и через спирт Rпревращается в конечный продукт 35.Крометогорассмотреннымвреакционныхвышемаршрутам,смесях,полученныхметодомВЭЖХ/МСпообоимобнаруженоприсутствие енаминов S с М+ м/z = 259 (в реакции с пропиолатом) и М+ м/z =317 (в реакции с АДКЭ; их, к сожалению, не удалось выделить виндивидуальном виде) (схема 30).
Они, по-видимому, могли образоваться изцвиттер-ионовпутёмOинданоновогофрагментаотщеплениемоднойвнутримолекулярногокС-анионному2-метиленинданоновойсдвигацентрусгруппыпротонаотодновременнымM.Вобеихмультикомпонентных реакционных смесях этот продукт M, имеющий пикмолекулярного иона М+ с м/z = 144 также был идентифицирован методомВЭЖХ/МС.Схема 30В то же время в случае реакции АМКЭ или АДКЭ с β-аминокетоном 5bкоторый является гомологом аминокетона 5а, вместо ожидаемых целевыхсоединений типа 34 или 35 были получены и охарактеризованы толькоакрилат 27a и малеат 27b, гомологичные вышеуказанным енаминам S (см.схему 21 в разделе 2.2.1).Таким образом найдены необычные пути превращения двойногооснования Манниха бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламина в производное2-азафлуорена-3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н69индено[2,1-с]пиридин;ивпроизводноеазоцина-5-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2′-индан]-1′-он.2.3.3.
Взаимодействие пиперидинов, содержащих β-(NH-амино)кетонныйили – спиртовой фрагмент, с электрофильными алкинамиПредставляло интерес изучить возможность превращения пиперидонов36а-с (содержащих вторичную аминогруппу) их взаимодействием с АДКЭ всоответствующиепроизводныехинуклидинов.Предполагалось,чтопромежуточные 1,3-цвиттер-ионы могут нуклеофильно атаковать своимкарбанионным центром циклический атом углерода карбонильный группы.Однако оказалось, что при взаимодействии 2,6-диарил-γ-пиперидонов 36а-с(а также и 2,6-диарил-γ-пиперидолов 38а-с) с АДКЭ без нагреванияпроисходитисключительнореакцияприсоединенияпоМихаэлюсобразованием их новых производных: N-малеатов 37а-с и 39а-с (схема 31).Мы пытались осуществить указанные реакции термическим путём как напримере этих смесей или на индивидуальных N-винилпиперидинах 37а-с и39а-с (200оС в даутерме или при СВЧ-облучении).
Однако во всех изученныхслучаях из образовавшихся сложных многокомпонентных смесей удавалосьвыделить с невысокими выходами лишь исходные пиперидины.70Схема 312.3.4. Взаимодействие электрофильных алкинов с 3-ароил-γпиперидолами, содержащими третичную аминогруппуВ этом разделе обсуждаются результаты каскадных превращенийпроизводных 3-ароил-γ-пиперидолов, структура которых включает βаминокетонный фрагмент, содержащий третичную аминогруппу, при ихвзаимодействиисактивированнымиалкинами.Привзаимодействииметилпропиолата с 3-бензоил-4-гидрокси-1-метил-4-фенилпиперидоном 2авпервыеустановленавозможностьрасширенияβ-ацилзамещёногопиперидинового цикла в гексагидроазоциновый (производное азоцина 40получено с выходом 42%) (cхема 32).Схема 3271Подобная новая реакция могла протекать, по-видимому, благодарятаутомеризации бета-аминокетонного фрагмента в аллиламинный фрагменти быстрой, стерически более благоприятной реализации сигматропнойперегруппировки промежуточного цвиттер-иона по сравнению с егонуклеофильной атакой по карбонильной группе с образованием 1азабициклононана.
Обратимость таутомеризации в данном новом процессе(схема 33) позволяет получать не тетрагидроазоцины (как это наблюдается вслучае взаимодействий алкинов с тетрагидропиридинами, содержащимиаллиламинный фрагмент, что рассмотрено в литературном обзоре), агексагидроазоцины.Схема 33Структура соединения 40 подтверждается данными масс-спектра (М + 1380), ИК-спектра (присутствуют полосы поглощения карбонильных группдвух сложноэфирных фрагментов при 1735 и 1687 см-1) и спектра ЯМР 1Н, вкотором протоны N-метильной группы резонируют в виде синглета при 3.58м. д., а протоны метоксикарбонильной группы - при 3.87 м. д.
N-Винильныйпротон дает синглетный сигнал при 8.43 м. д. В случае 4-гидрокси-1-метил-4(2-тиенил)-3-(2-тиеноил)пиперидин 2b из реакционной смеси выделенпродукт дециклизации и расщепления промежуточного 1,3-цвиттер-иона –винилпроизводное 41.При замене метилпропиолата на АДКЭ основными продуктамиявляются 1-азабициклононаны 32 и 33, а также малеаты 42а, b (схема 34).72Схема 34При изучении химической модификации спиросоединения 4 еговзаимодействием с ацетилендикарбоновым эфиром (например, возможностиегоN-деметилирования,N-винилированиякарбонильномуатомууглерода)трансформациюпиперидеиновогомыилициклизацииобнаружилициклавпонеожиданнуюспиросоединении4ввосьмичленный цикл с образованием 10а-гидрокси-3,4-ди(метоксикарбонил)5-метилдекагидроспиро[бензо[c]азоцин-1,2′-циклогексан]-1′-она43,выделенного методом хроматографии с выходом 23%.
Его структураподтверждается данными масс-спектра ([М + 1]+ 394), ИК-спектра(появление двух новых полос поглощения, относящихся к карбонильнымгруппам двух сложноэфирных фрагментов при 1731 и 1695 см -1) и спектраЯМР 1Н, в котором синглетный сигнал протонов N-метильной группысместился (по сравнению со спектром исходного соединения 4 на 1.24 м. д. вслабое поле, а в области 3.75-3.78 м. д. появились два синглетных сигнала(3Н каждый) от протонов двух метоксигрупп.Возможныйхимизмподобнойнеожиданнойтрансформациишестичленного β-ацилзамещёного пергидрогетероцикла в восьмичленныйгексагидроазоциновый можно объяснить следующим образом.
На первойстадии каскадного превращения происходит электрофильное присоединениеАДКЭ к атому азота с формированием 1,3-цвиттер-ионного спиро-аддукта T.Посколькунастадиисуществованияспиросочленениястерическиневозможны ни нуклеофильная атака анионом карбонильной группы ниформирование аллиламинного фрагмента, следует предположить, что этот73цвиттер-ион претерпевает дециклизацию ретроальдольного типа, котораяможет сопровождаться таутомерной енолизацией с образованием линейногоаддукта U (схема 35).Схема 351,3-Цвиттер-ионы подобного енаминного типа, включающие в своюструктуру аллиламинный фрагмент, могут подвергаться внутримолекулярной(1,3)-сигматропной перегруппировке (через четырёхчленное переходноесостояние) с разрывом N-Сsp3- связи и с внедрением по ней остатка эфирамалеиновой кислоты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
