Диссертация (1155377), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Подобные конформациицикловопределяютсяцентральногоконкуренциейспиро-атомауглеродадвухС1факторовсохранить–стремлениемтетраэдрическуюкоординацию и стерическими эффектами. Тем не менее, искажения вгеометрии спиро-атома углерода С1 все-таки присутствуют. Это удлиненныев случае связей Сsp3-Csp2 расстояния С1-С10В (1.529(2) Å) и С1-С1′ (1.532(2) Å),а также существенно уменьшенный по сравнению с идеальным значением(109.5º) угол С1′-C1-C2 (104.6(1)º). Угол между плоскостями двух бензольных43циклов (С и Е) равен 62.85(6).
Атом азота N3 имеет пирамидальнуюконфигурацию (сумма валентных углов при атоме азота N3 равна 332.4(3)).В кристалле молекулы 6b образуют (рисунок 4) цепочки вдольнаправления [001] посредством водородных связей C9-H9…N3 (x, 1-y, -0.5+z)[C…N 3.534(2), H…N 2.59 Å, C-H…O 171]. Упаковка цепочек стопочнаявдоль оси b.Рисунок 4.
Водородно-связанные цепочки соединения 6b вдоль оси с.Водородные связи C-H...N показаны штриховыми линиями.Превращение соли 5b в спиросоединение 6b происходит по типувнутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации, то есть, черезпромежуточный спирт 7, который в кислой среде может подвергатьсядегидратации.
При обработке соли Манниха 5b водным растворомгидроксиданатрия(90оС),намивпервыебыловыделено10b-гидроксипроизводное 7 (выход 32%, схема 7).44Схема 7Следуетподчеркнуть,чтовещество7содержитвкачествефармакофорной структурной единицы 4-арил-4-гидроксипиперидиновыйфрагмент в связи с чем представляет интерес для испытаний набиологическую активность, т.к. 4-арил-γ-пиперидолы и их производныеобладаютанальгезирующими,противовоспалительнымиитранквилизирующими свойствами и широко используются в медицине.При обработке соли двойного основания Манниха 5b щёлочью намивпервые было выделено из реакционной среды (кроме спирта 7) ещё одновещество - спирохромен 8 (выход 25%).
Его образование наблюдалось намитакже при нагревании той же четвертичной соли в кислых средах, а такжепри нагреваниии четвертичной соли пентацикла 6b в присутствии гидриданатрия. Строение спирохромена было подтверждено нами даннымиспектрального и рентгеноструктурного анализов (рисунок 5, схема 8).45Рисунок 5.
Молекулярная структура спирохромена 8.Формирование молекулы спирохромена 8 происходит, по-видимому,черездезаминированиеметилентетралона(B),исходнойкоторыйдвойнойзатемсолиМаннихаподвергаетсядо2-последующей[4+2]гетероциклодимеризации по Дильсу-Альдеру (схема 8).Схема 82.1.3. Некоторые превращения спиро(3метилгексагидробензо[f]изохинолин)1,2'–(тетрагидронафталинона)Базовое спиросоединение 6b содержит аллиламинный фрагмент,способный к окислительным превращениям по типу открытых в нашейлаборатории реакций α-оксо-β,γ-дигидроксилирования, С-С-сочетания с CH46кислотамииC-N-сочетаниясароматическимиNH-кислотамитетрагидропиридиновых соединений, содержащих аллиламинные фрагменты.С целью изучения общности указанных оригинальных окислительныхреакций и установления возможности модифицировать структуру базовогоспиросоединения 6b, которое включает высокореакционный аллиламинныйфрагмент, а также с целью повышения потенциала его биологическойактивности мы осуществили эти реакции.
Из указанных направленийокисления субстрата 6b мы прежде всего попытались осуществить его 4оксо-4a,11b-дигидроксилирование (1.5 экв. KMnO4/H2O/MeCN, 25оС, 1 ч).Однако, при этом ожидаемый диоллактам 11а не образовался, а окислениепривело только к получению промежуточного лактама 9, выделенного свыходом 65% (схема 9).Схема 9Его структура подтверждается данными масс-спектра, ИК-спектра(появление амидной полосы поглощения при 1623 см-1) и спектра ЯМР 1Н, вкотором синглетный сигнал протонов N-метильной группы сместился на 0.61м.д. в слабое поле. Восстановлением кетонной группы в соединении 9натрийборгидридом был получен спирт 10, интересный для тестирования,например, на анальгетическую активность.Рассмотрение пространственного строения исходного соединения 6b(см.
рис. 3) действительно указывает на наличие определенных стерическихзатруднений, создаваемых в частности, спиросочлененным фрагментомтетралона для атаки перманганат-анионом тетразамещенной олефиновойсвязи и ее последующему дигидроксилированию. Тем не менее, ожидаемый47диоллактам 11а (схема 10) удалось получить с выходом 34% последлительного выдерживания исходного соединения 6b в присутствии 5кратного избытка окислителя и увеличения времени реакции (25оС, 48 ч).Схема 10Более жесткие условия окисления привели не только к лактамизации ипоследующему цис-дигидроксилированию, но и к появлению в реакционнойсмеси ряда побочных продуктов окисления.
По данным ВЭЖХ-МС, кромецелевого лактамдиола 11а, например, было зафиксировано образованиететраоксопроизводного 11b с m/z 375 (выделить в чистом виде его неудалось), который, по-видимому, мог образоваться при последующемдеструктивном окислении диоллактама 11а с разрывом связи С4а-С10b.Реакционнаяспособностьаллиламинногофрагментав4-арилтетрагидропиридиновой части молекулы 6b в реакциях окислительногокросс-сочетания также оказалась не высокой. Так, с ацетоном в изученныхусловиях (от 0 до 40оС) исходное спиросоединение 6b не дает ожидаемогопродукта C-C-сочетания типа 12, а по данным ВЭЖХ-МС при этомобразуется лишь лактам 9 (с выходом до 60%). Тем не менее в случае 1,1,1трифторацетона или 4-бромацетофенона из реакционной смеси выделены (свыходами15и8%,соответственно)4-(ацилметилен)замещенныеспиросоединения 12 и 13 (схема 11).48Схема 11Наличие одного синглетного сигнала протонов N-метильной группы вспектрах ЯМР 1H, выделенных соединений 12, 13 свидетельствует о том, чтопродуктывыделеныввидеодногогеометрическогоизомера.Ихэкзометиленовый фрагмент, по-видимому, имеет E-конфигурацию, чтокоррелируется со стерическими препятствиями, которые создаются Nметильной группой.Проведениеприсутствиианалогичной4-фторанилинареакцииилиокислениясоединения2-бром-4-нитроанилина6bвпривелокобразованию продуктов C-N-сочетания – 4-арилиминопроизводных 14 и 15,выделенных с выходами (22 и 11%, соответственно).Таким образом, на примере спиросочленённого пятициклическогосоединения6bдигидроксилированиявпервыепоказанаегопиперидеиновоговозможностьα-оксо-β,γ-фрагмента,атакжеокислительного кросс-сочетания с СН-кислотами и с анилинами.2.1.4.
Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированныхпроизводных пиперидиния и тетрагидропиридинияСцельюактивностипроизводныхизученияхимическихчетвертичныхсолейпиперидинияипревращенийзамещённыхиитетрагидропиридиниябиологическойаннелированныхнамибылисинтезированы соли 16-21.49Замещённыепроизводные1-метилпиперидина2а,b,тетрагидропроизводных 2-метил-2-азафлуорена 3а и 2-метилизохинолина18а кватернизовали хлорацетонитрилом в полярном растворителе принагревании. Соответствующие четвертичные соли 16, 17 и 18b, с полученыпри этом с хорошими выходами виде белых порошков (схемы 12 – 14).Схема 12Схема 13Схема 14Бензопроизводные тетрагидро-2-азафлуоренов 3b, с трансформировалианалогичным образом в четвертичные соли 19а и 19b-f взаимодействием сразличными галоидными алкилами (схема 15).50Схема 15Спиросочленённые производные гидроизохинолинов 4 и 6b превращеныв соответствующие четвертичные соли 20 и 21 (схема 16).Схема 16512.1.5.
Перегруппировки cпиро-(N-метил-N-цианометил-1,2,3,4,5,6гексагидробензо[f]изохинолиний)-1,2'-(1'-оксо-1',2',3',4'тетрагидронафталин) хлорида (21а)На примере четвертичной соли 21а нами были изучены основныенаправления ее возможных перегруппировочных процессов под действиемоснований. Перегруппировки проводились при кипячении соли 21а вабсолютном диоксане в присутствии гидрида натрия. Реакции заканчивалисьчерез 3-5 часов (контроль ТСХ). В реакционную массу добавляли равныйобъем воды для растворения галогенида натрия, органические веществаэкстрагировали диэтиловым эфиром.
Выделенный кристаллизирующийсяостаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (элюент –гексан–этилацетат, от 10:1 до 1:1). В результате были выделены четырепродукта реакции (схема 17). Два соединения (22, 23) имели одинаковыепики молекулярных ионов с m/z 368.Схема 17Детальное молекулярное строение изомеров 22 и 23 (выходы 19% и7%, соответственно) установлено на основании данных РСА (рисунок 6 и 7).52Рисунок 6. Молекулярная структура соединения 22.Рисунок 7.
Молекулярная структура соединения 23.Образование этих двух конечных региоизомерных структур можнопредставить, допустив промежуточное формирование из соли 21а поддействием оснований двух биполярных циклоаммонийных структур, в53которых отрицательный заряд локализован внутри пиперидеинового кольца –в его α-положении (форма D) или в его γ-положении (форма E, при миграциидвойной связи] (схема 18). В первом случае происходит (1,2)-сигматропныйсдвиг цианметильной группы с образованием соединения 22, а во втором –(1,4)-сигматропный сдвиг с миграцией двойной связи в положение С(4)-С(4а)и образованием его региоизомера 23.Схема 18Найденные измененияСтивенсувданномтипов перегруппировочных процессов послучае(вместоожидаемойрециклизациипиперидеинового цикла в азепиновый наблюдаются внутримолекулярныеэлектрофильные процессы перецианалкилирования), по-видимому, связаны сувеличениемжёсткостикаркасаисходноймолекулызасчётспиросочленения.В случае солей 21b-с продукты Стивенса типа 22 и 23 не удалосьвыделить из-за образования трудноразделяемой многокомпонентной смесипродуктов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
