Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1155368), страница 12

Файл №1155368 Диссертация (Синтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3-f]изоиндолов) 12 страницаДиссертация (1155368) страница 122019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 12)

В результатефотохимической деградации пиразольного фрагмента, с выделением молекулярного азота,были поучены 5,6b-эпоксициклопропа[e]изоиндолы 25 с незначительными выходами 18 и 27%соответственно (схема 2.16).Схема 2.16R1OON PhNNR1OON PhR1hацетон43a 355a2N PhO16aN N24Aa, 24AcO624Ba, 24Bc25a,b (18, 27%)25a: R1 =H; 25b: R1 =CO2 MeСтруктура продуктов 25 подтверждена набором спектральных данных, так в масс-спектрахнаблюдаютсясоответствующиебрутто-формулемоль-пики,авспектрахЯМР1Н83мультиплетные или дублет-дублетные сигналы протонов пропанового цикла 6-СН2 в области δ0.3-0.9 м.д. Экзо-расположение циклопропанового кольца относительно эпоксидного мостикаподтверждается отсутствием спин-спинового взаимодействия между протонами Н-5 и Н-5а(J5,5a = 0 Гц).2.3. Синтез фуро[2,3-f]изоиндоловЗа последние 40 лет из печёночных мхов, произрастающих, в частности в ЮжнойАмерике, был выделен ряд сесквитерпенов типа Pinguisane, а также из цветов рода EuryopsсесквитерпенытипаSecofuranoeremophilane.Этиприродныесоединенияимеютбензофурановый фрагмент в своей структуре и установлено, что многие из них обладаютзначительнойивесьмаразнообразнойбиологическойактивностью,такойкакпротиводерматическая, противоопухолевая и противомикробная [90-93] (рисунок 2.7).Рисунок 2.7.

Природные сесквитерпеныТаким образом, получение аналогов данных сесквитерпенов является перспективным иинтересным направлением химии гетероциклических соединений и поэтому, одной изпоставленных целей настоящей работы являлась разработка нового подхода к синтезугетероаналогов этих природных систем, содержащих фуро[2,3-f]изоиндольный фрагмент.Для выполнения поставленной задачи нами был использован подход, основанный натандемнойреакцииацилирования/[4+2]циклоприсоединенияразличныхостатковнепредельных кислот к замещённым фурилаллиламинам 26, которые были получены в дваэтапа - конденсацией 5-замещённых фурфуролов с ацетальдегидом по литературным методикам[94],споследующейароматическимииконденсациейалифатическимиполученныхаминами.фурилакролеиновФуро[2,3-f]изоиндолысразличными27,содержащиекарбоксильную группу при С-4 получали реакцией аллиламинов 26 с малеиновым,пироцинхоновым и цитраконовым ангидридами, а аддукты 28 реакцией с хлорангидридомкоричной кислоты, при кипячении в бензоле, о-ксилоле или диоксане в течение 2-4 часов(схема 2.17).84Схема 2.17Заместители R1-R4, условия проведения реакции и выходы аддуктов 27 и 28 представлены втаблице 2.11.Табица 2.11.

Заместители R1-R4, растворитель, использовавшийся в реакции и выходы 27 и 28.ПродуктR1R2R3R4РастворительВыход, %27aHPrHHPhH6027bHi-PrHHPhН7227cHЦиклопропилHHPhH5027dHЦиклопентилHHPhH7027eHАллилHHPhH4027fHBnHHPhH6227gHC6H4(CH2)2HHPhH4027hH3,4-(MeO)2C6H3(CH2)2HHPhH6485Табица 2.11.

Заместители R1-R4, растворитель, использовавшийся в реакции и выходы 27 и 28.27iHPhHHPhH6427jH4-MeOC6H4HHPhH6727kHBnHMePhH4527lHPhHMePhH2727mHBnMeMeо-Ксилол2727nMeАллилHHPhH2327oMeBnHHPhH8227pMePhHHPhH6127qMeBnHMePhH4927rMePhHMePhH6427sMeBnMeMeо-Ксилол5127tEtBnHHPhH7427uEtBnHMePhH5327vPrBnHHPhH2727wDBnHHPhH6727xTMSBnHHPhH4528aHBnHPhДиоксан5128bMeBnHPhДиоксан5028cMePhHPhДиоксан34Отметим, что 5-замещённые фурилаллиламины 26 использовались в реакции ДильсаАльдера без дополнительной очистки, ввиду их малой устойчивости. Реакция протекает черезобразование амидных интермедиатов А, в которых происходит внутримолекулярная реакцияДильса-Альдера, приводящая к образованию промежуточных аддуктов В и заканчивается 1,3гидридным сдвигом, восстанавливающим ароматичность фуранового цикла. Заметим, чтовыход аддуктов реакции с цитраконовым и пироцинхоновым ангидридами в целом ниже, чем смалеиновым ангидридом, что по-видимому связано со стерическими препятствиями,вызываемыми метильной группой в переходном состоянии.

Во всех случаях реакция протекалакак экзо-присоединение и наблюдалось образование единственного диастереомера, чтоподтверждается значениями КССВ протонов 4-CH и 4а-СН (J4,4a ≈ 5.5 Гц для продуктов 27 иJ4,4a = 8.0-13.0 Гц, для продуктов 28). Строение фуроизоиндолов 27 однозначно подтвержденометодом РСА на примере аддукта с пироцинхоновым ангидридом 27s (рисунок 2.8). Согласноэтим данным циклогексановое кольцо в фуроизоиндоле 27s принимает конформацию полу-86кресло, а пирролидоновый цикл – конформацию конверт. В анализируемом кристалле имеютсяпрочные водородные связи ОН-О между карбоксильной группой и карбонильным кислородомпирролидонового цикла.Рисунок 2.8.

Молекулярная структура аддукта 27s.Из 3-(фуран-3-ил)акролеина 29, по аналогичной методике, были получены фуро[2,3f]изоиндол-8-карбоновые кислоты 30, изомерные кислотам 27. Реакция проходила так же втечение примерно 4 часов с образованием аддукта экзо-присоединения в виде единственногодиастереомера (схема 2.18). Заместители R1 и выходы аддуктов 30 представлены в таблице 2.12.Схема 2.18Таблица 2.12.

Заместители R1 и выходы продуктов 30ПродуктR1Выход, %30aPh7030bBn6030cЦиклопентил5330d3,4-(MeO)2C6H3(CH2)23830e4-ClC6H46630f4-MeOC6H471Строение кислот 30 однозначно установлено методом РСА на примере N-4метоксифенилфуро[2,3-f]изоиндол-8-карбоновойкислоты30fиотличаетсяот87пространственного строения кислот 29 лишь изомерным расположением фуранового цикла(рисунок 2.9).Рисунок 2.9. Молекулярная структура аддукта 30f.Такженамибылизученвопросхемоселективностивреакции[4+2]циклоприсоединения при использовании N-фурфурил-3-(фурил)аллиламина 31.

В этом случаевозможно два пути внутримолекулярной циклизации промежуточного малеинамида 32, ввидуналичия двух диеновых фрагментов. Так, при комнатной температуре в реакции с малеиновымангидридом, с выходом 60% образуется продукт реакции по фурановому кольцу (IMDAF) эпоксиизоиндолон 33, а при кипячении в бензоле продукт реакции по винилфурановомуфрагменту (IMDAV) – фуро[2,3-f]изоиндол 34 с небольшим выходом 22% (схема 2.19). Прикипячении аддукта 33 в бензоле происходит ретродиеновый распад с последующимобразованием аддукта IMDAV-реакции 34 с выходом 45%.Схема 2.19882.4.

Химические превращения фуро[2,3-f]изоиндоловВ последней части нашей работы были изучены некоторые, классические химическиепревращения фуро[2,3-f]изоиндолов. Так, карбоновые кислоты 27 были проэтерифицированы вметаноле в присутствии каталитического количества серной кислоты. В результате былиполучены метиловые эфиры 35 с практически количественными выходами (схема 2.20), чтопозволило повысить реакционную способность данных соединений, за счёт их лучшейрастворимости. Значения заместителей R1 и R2 и выходы эфиров 35 представлены в таблице2.13.Схема 2.20Таблица 2.13. Заместители R1, R2 и выходы эфиров 35ЭфирR1R2Выход, %35aBnH9235bBnMe9635cPhMe82Далее были изучены реакции электрофильного замещения по фурановому фрагменту вфуроизоиндолах, приводящие к производным, интересным в плане дальнейших превращений иобладающих практически полезными свойствами.

Так формилирование по Вильсмееру-Хаакуприводит к получению 2-формилпроизводных 36 со средними выходами, а нитрованиеацетилнитратом [95], генерируемым in situ из уксусного ангидрида и дымящей азотной кислотыдаёт 2-нитропроизводные 37(схема 2.21).Схема 2.2189Особо стоит отметить факт образования смеси продуктов нитрования по положениям С-2 (37с)и С-3 (38) фуранового цикла при использовании эфира 35с, причём 3-нитропроизводноепреобладает в этой смеси (соотношение 1:0.35). Заместители R1-R3 а так же выходы продуктовформилирования и нитрования представлены в таблице 2.14.Таблица 2.14. Заместители R1-R3 и выходы продуктов 36, 37ПродуктR1R2R3Выход, %36aBnHCO2H5936bBnHCO2Me4637aBnHCO2Me4137bBnMeCO2Me5737cPhMeCO2Me12Для части полученных соединений, как ряда 3а,6-эпоксиизоиндолов, так и ряда фуро[2,3f]изоиндолов были проведены биологические испытания на наличие цитотоксичности поотношению к линии клеток Vero и активности по отношению к возбудителю вируса оспы(осповакцина).

Из результатов видны низкие значения 50% цитотоксической дозы CTD50, заисключением триазола 22b, а также не высокие значения 50% эффективной дозы по отношениюк осповакцине IC50, за исключением продукта раскрытия кислородного мостика 13с спропильной группой при С-6 (таблица 2.15).Таблица 2.15. Биологическая активностьСтруктураCTD50Мкг/млIC50для вируса оспыМкг/мл37.844n\a>10031.67>1003.94>10063OPrN PhO3dOPrN PhO6dOPrN Ph13cOAcEtO2 COON Ph4a90Таблица 2.15. Биологическая активностьEtO2CON BnO>10030.968>10032.465>10033.493>10031.958>10044.978>10023.3459.271n\a75n\a25.023n\a6022.795>10036.8294b6uEtO2CON BnO6vEtO2 COOONEtO2 CO6wN PhOD7cD17aMe ONO2ON BnNN N22bCO2H ON Bn27fOMeO2 CON Bn35aO35bHO2 COONCl30e912.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬИК спектры синтезированных соединений зарегистрированы на Фурье-спектрометреИнфралюм ФТ-801 в таблетках KBr для твёрдых веществ или в плёнке для масел. СпектрыЯМР 1Н и ЯМР13С зарегистрированы в CDCl3 или (CD3)2SO на приборах Bruker AMX-400(рабочая частота 400 МГц для ядер 1Н и 100.6 МГц для ядер 13C) и JEOL JNM ECA (600 МГц и150.9 МГц, соответственно). Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н и13С измерены в м.д. (-шкала), в качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителей:7.27 м.д. для ядер 1Н и 77.2 м.д. для ядер 13С (CHCl3); 2.50 м.д. для ядер 1Н и 39.5 м.д.

для ядерС ((CH3)2SO). Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Thermo DSQ II – Focus13GC (электронная ионизация, 70 эВ, температура в источнике 200 °C, газ носитель – гелий,колонка RTX-5MS). Масс-спектры ИЭР (LC-MS) зарегистрированы на масс-спектрометреShimadzuLCMS-8040,оснащенномтройнымквадрупольныммасс-анализатором(хроматографическая колонка с обращенной фазой Chromolith HighResolution RP-18, мобильнаяфаза – ацетонитрил (80%) и вода (20%), скорость потока – 0.6 мл/мин, температуре 40 °C).Масс-спектр МАЛДИ (HRMS) измеряли десорбцией/ионизацией с металлических мишеней намасс-спектрометре Bruker autoflex speed, оснащённом твердотельным УФ-лазером с λ=355 нм ирефлектроном. Спектры получали в режиме регистрации положительно заряженных ионов. Вкачестве матриц использовали 2,5-дигидроксибензойную кислоту (99.8%, Fluka, Австрия).Элементный анализ осуществлен на элементном CHNS-анализаторе EuroVector EA-3000.Температуры плавления синтезированных соединений определены на приборе Stuart SMP 10 воткрытых капиллярах.

Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil ПТСХАФ-А-УФ-254 (проявление в УФ камере, парами йода или раствором перманганата калия 3 г/л),для колоночной хроматографии – силикагель фирмы Macherey Nagel GmbH&Co (0.06–0.23 мм)и нейтральный Al2O3 Fluka-507C (зернистость 0.05–0.15 мм). Результаты рентгено-структурногоанализа, в частности параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений измерены насинхротронной станции ‘БЕЛОК’ Национального исследовательского центра “Курчатовскийинститут”, используя двух-координатный детектор Rayonix SX165 CCD (λ = 0.96990 Å, φсканирование с шагом 1.0°).

Обработка экспериментальных данных проведена с помощьюпрограммы iMOSFLM, входящей в комплекс программ CCP4 [8]. Для полученных данныхпроведен учет поглощения рентгеновского излучения по программе Scala. Структурыопределены прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов ванизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водородарассчитаны геометрически и включены в уточнение в модели «наездника» с фиксированнымиизотропными параметрами смещения (Uизо(H) = 1.5Uэкв(C) для метильной группы и921.2Uэкв(C) для остальных групп). Все расчеты проведены с использованием комплексапрограмм SHELXTL.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
5,81 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Синтез и химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов и фуро[2,3-f]изоиндолов
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6372
Авторов
на СтудИзбе
309
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее