Диссертация (1155368), страница 12
Текст из файла (страница 12)
В результатефотохимической деградации пиразольного фрагмента, с выделением молекулярного азота,были поучены 5,6b-эпоксициклопропа[e]изоиндолы 25 с незначительными выходами 18 и 27%соответственно (схема 2.16).Схема 2.16R1OON PhNNR1OON PhR1hацетон43a 355a2N PhO16aN N24Aa, 24AcO624Ba, 24Bc25a,b (18, 27%)25a: R1 =H; 25b: R1 =CO2 MeСтруктура продуктов 25 подтверждена набором спектральных данных, так в масс-спектрахнаблюдаютсясоответствующиебрутто-формулемоль-пики,авспектрахЯМР1Н83мультиплетные или дублет-дублетные сигналы протонов пропанового цикла 6-СН2 в области δ0.3-0.9 м.д. Экзо-расположение циклопропанового кольца относительно эпоксидного мостикаподтверждается отсутствием спин-спинового взаимодействия между протонами Н-5 и Н-5а(J5,5a = 0 Гц).2.3. Синтез фуро[2,3-f]изоиндоловЗа последние 40 лет из печёночных мхов, произрастающих, в частности в ЮжнойАмерике, был выделен ряд сесквитерпенов типа Pinguisane, а также из цветов рода EuryopsсесквитерпенытипаSecofuranoeremophilane.Этиприродныесоединенияимеютбензофурановый фрагмент в своей структуре и установлено, что многие из них обладаютзначительнойивесьмаразнообразнойбиологическойактивностью,такойкакпротиводерматическая, противоопухолевая и противомикробная [90-93] (рисунок 2.7).Рисунок 2.7.
Природные сесквитерпеныТаким образом, получение аналогов данных сесквитерпенов является перспективным иинтересным направлением химии гетероциклических соединений и поэтому, одной изпоставленных целей настоящей работы являлась разработка нового подхода к синтезугетероаналогов этих природных систем, содержащих фуро[2,3-f]изоиндольный фрагмент.Для выполнения поставленной задачи нами был использован подход, основанный натандемнойреакцииацилирования/[4+2]циклоприсоединенияразличныхостатковнепредельных кислот к замещённым фурилаллиламинам 26, которые были получены в дваэтапа - конденсацией 5-замещённых фурфуролов с ацетальдегидом по литературным методикам[94],споследующейароматическимииконденсациейалифатическимиполученныхаминами.фурилакролеиновФуро[2,3-f]изоиндолысразличными27,содержащиекарбоксильную группу при С-4 получали реакцией аллиламинов 26 с малеиновым,пироцинхоновым и цитраконовым ангидридами, а аддукты 28 реакцией с хлорангидридомкоричной кислоты, при кипячении в бензоле, о-ксилоле или диоксане в течение 2-4 часов(схема 2.17).84Схема 2.17Заместители R1-R4, условия проведения реакции и выходы аддуктов 27 и 28 представлены втаблице 2.11.Табица 2.11.
Заместители R1-R4, растворитель, использовавшийся в реакции и выходы 27 и 28.ПродуктR1R2R3R4РастворительВыход, %27aHPrHHPhH6027bHi-PrHHPhН7227cHЦиклопропилHHPhH5027dHЦиклопентилHHPhH7027eHАллилHHPhH4027fHBnHHPhH6227gHC6H4(CH2)2HHPhH4027hH3,4-(MeO)2C6H3(CH2)2HHPhH6485Табица 2.11.
Заместители R1-R4, растворитель, использовавшийся в реакции и выходы 27 и 28.27iHPhHHPhH6427jH4-MeOC6H4HHPhH6727kHBnHMePhH4527lHPhHMePhH2727mHBnMeMeо-Ксилол2727nMeАллилHHPhH2327oMeBnHHPhH8227pMePhHHPhH6127qMeBnHMePhH4927rMePhHMePhH6427sMeBnMeMeо-Ксилол5127tEtBnHHPhH7427uEtBnHMePhH5327vPrBnHHPhH2727wDBnHHPhH6727xTMSBnHHPhH4528aHBnHPhДиоксан5128bMeBnHPhДиоксан5028cMePhHPhДиоксан34Отметим, что 5-замещённые фурилаллиламины 26 использовались в реакции ДильсаАльдера без дополнительной очистки, ввиду их малой устойчивости. Реакция протекает черезобразование амидных интермедиатов А, в которых происходит внутримолекулярная реакцияДильса-Альдера, приводящая к образованию промежуточных аддуктов В и заканчивается 1,3гидридным сдвигом, восстанавливающим ароматичность фуранового цикла. Заметим, чтовыход аддуктов реакции с цитраконовым и пироцинхоновым ангидридами в целом ниже, чем смалеиновым ангидридом, что по-видимому связано со стерическими препятствиями,вызываемыми метильной группой в переходном состоянии.
Во всех случаях реакция протекалакак экзо-присоединение и наблюдалось образование единственного диастереомера, чтоподтверждается значениями КССВ протонов 4-CH и 4а-СН (J4,4a ≈ 5.5 Гц для продуктов 27 иJ4,4a = 8.0-13.0 Гц, для продуктов 28). Строение фуроизоиндолов 27 однозначно подтвержденометодом РСА на примере аддукта с пироцинхоновым ангидридом 27s (рисунок 2.8). Согласноэтим данным циклогексановое кольцо в фуроизоиндоле 27s принимает конформацию полу-86кресло, а пирролидоновый цикл – конформацию конверт. В анализируемом кристалле имеютсяпрочные водородные связи ОН-О между карбоксильной группой и карбонильным кислородомпирролидонового цикла.Рисунок 2.8.
Молекулярная структура аддукта 27s.Из 3-(фуран-3-ил)акролеина 29, по аналогичной методике, были получены фуро[2,3f]изоиндол-8-карбоновые кислоты 30, изомерные кислотам 27. Реакция проходила так же втечение примерно 4 часов с образованием аддукта экзо-присоединения в виде единственногодиастереомера (схема 2.18). Заместители R1 и выходы аддуктов 30 представлены в таблице 2.12.Схема 2.18Таблица 2.12.
Заместители R1 и выходы продуктов 30ПродуктR1Выход, %30aPh7030bBn6030cЦиклопентил5330d3,4-(MeO)2C6H3(CH2)23830e4-ClC6H46630f4-MeOC6H471Строение кислот 30 однозначно установлено методом РСА на примере N-4метоксифенилфуро[2,3-f]изоиндол-8-карбоновойкислоты30fиотличаетсяот87пространственного строения кислот 29 лишь изомерным расположением фуранового цикла(рисунок 2.9).Рисунок 2.9. Молекулярная структура аддукта 30f.Такженамибылизученвопросхемоселективностивреакции[4+2]циклоприсоединения при использовании N-фурфурил-3-(фурил)аллиламина 31.
В этом случаевозможно два пути внутримолекулярной циклизации промежуточного малеинамида 32, ввидуналичия двух диеновых фрагментов. Так, при комнатной температуре в реакции с малеиновымангидридом, с выходом 60% образуется продукт реакции по фурановому кольцу (IMDAF) эпоксиизоиндолон 33, а при кипячении в бензоле продукт реакции по винилфурановомуфрагменту (IMDAV) – фуро[2,3-f]изоиндол 34 с небольшим выходом 22% (схема 2.19). Прикипячении аддукта 33 в бензоле происходит ретродиеновый распад с последующимобразованием аддукта IMDAV-реакции 34 с выходом 45%.Схема 2.19882.4.
Химические превращения фуро[2,3-f]изоиндоловВ последней части нашей работы были изучены некоторые, классические химическиепревращения фуро[2,3-f]изоиндолов. Так, карбоновые кислоты 27 были проэтерифицированы вметаноле в присутствии каталитического количества серной кислоты. В результате былиполучены метиловые эфиры 35 с практически количественными выходами (схема 2.20), чтопозволило повысить реакционную способность данных соединений, за счёт их лучшейрастворимости. Значения заместителей R1 и R2 и выходы эфиров 35 представлены в таблице2.13.Схема 2.20Таблица 2.13. Заместители R1, R2 и выходы эфиров 35ЭфирR1R2Выход, %35aBnH9235bBnMe9635cPhMe82Далее были изучены реакции электрофильного замещения по фурановому фрагменту вфуроизоиндолах, приводящие к производным, интересным в плане дальнейших превращений иобладающих практически полезными свойствами.
Так формилирование по Вильсмееру-Хаакуприводит к получению 2-формилпроизводных 36 со средними выходами, а нитрованиеацетилнитратом [95], генерируемым in situ из уксусного ангидрида и дымящей азотной кислотыдаёт 2-нитропроизводные 37(схема 2.21).Схема 2.2189Особо стоит отметить факт образования смеси продуктов нитрования по положениям С-2 (37с)и С-3 (38) фуранового цикла при использовании эфира 35с, причём 3-нитропроизводноепреобладает в этой смеси (соотношение 1:0.35). Заместители R1-R3 а так же выходы продуктовформилирования и нитрования представлены в таблице 2.14.Таблица 2.14. Заместители R1-R3 и выходы продуктов 36, 37ПродуктR1R2R3Выход, %36aBnHCO2H5936bBnHCO2Me4637aBnHCO2Me4137bBnMeCO2Me5737cPhMeCO2Me12Для части полученных соединений, как ряда 3а,6-эпоксиизоиндолов, так и ряда фуро[2,3f]изоиндолов были проведены биологические испытания на наличие цитотоксичности поотношению к линии клеток Vero и активности по отношению к возбудителю вируса оспы(осповакцина).
Из результатов видны низкие значения 50% цитотоксической дозы CTD50, заисключением триазола 22b, а также не высокие значения 50% эффективной дозы по отношениюк осповакцине IC50, за исключением продукта раскрытия кислородного мостика 13с спропильной группой при С-6 (таблица 2.15).Таблица 2.15. Биологическая активностьСтруктураCTD50Мкг/млIC50для вируса оспыМкг/мл37.844n\a>10031.67>1003.94>10063OPrN PhO3dOPrN PhO6dOPrN Ph13cOAcEtO2 COON Ph4a90Таблица 2.15. Биологическая активностьEtO2CON BnO>10030.968>10032.465>10033.493>10031.958>10044.978>10023.3459.271n\a75n\a25.023n\a6022.795>10036.8294b6uEtO2CON BnO6vEtO2 COOONEtO2 CO6wN PhOD7cD17aMe ONO2ON BnNN N22bCO2H ON Bn27fOMeO2 CON Bn35aO35bHO2 COONCl30e912.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬИК спектры синтезированных соединений зарегистрированы на Фурье-спектрометреИнфралюм ФТ-801 в таблетках KBr для твёрдых веществ или в плёнке для масел. СпектрыЯМР 1Н и ЯМР13С зарегистрированы в CDCl3 или (CD3)2SO на приборах Bruker AMX-400(рабочая частота 400 МГц для ядер 1Н и 100.6 МГц для ядер 13C) и JEOL JNM ECA (600 МГц и150.9 МГц, соответственно). Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н и13С измерены в м.д. (-шкала), в качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителей:7.27 м.д. для ядер 1Н и 77.2 м.д. для ядер 13С (CHCl3); 2.50 м.д. для ядер 1Н и 39.5 м.д.
для ядерС ((CH3)2SO). Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Thermo DSQ II – Focus13GC (электронная ионизация, 70 эВ, температура в источнике 200 °C, газ носитель – гелий,колонка RTX-5MS). Масс-спектры ИЭР (LC-MS) зарегистрированы на масс-спектрометреShimadzuLCMS-8040,оснащенномтройнымквадрупольныммасс-анализатором(хроматографическая колонка с обращенной фазой Chromolith HighResolution RP-18, мобильнаяфаза – ацетонитрил (80%) и вода (20%), скорость потока – 0.6 мл/мин, температуре 40 °C).Масс-спектр МАЛДИ (HRMS) измеряли десорбцией/ионизацией с металлических мишеней намасс-спектрометре Bruker autoflex speed, оснащённом твердотельным УФ-лазером с λ=355 нм ирефлектроном. Спектры получали в режиме регистрации положительно заряженных ионов. Вкачестве матриц использовали 2,5-дигидроксибензойную кислоту (99.8%, Fluka, Австрия).Элементный анализ осуществлен на элементном CHNS-анализаторе EuroVector EA-3000.Температуры плавления синтезированных соединений определены на приборе Stuart SMP 10 воткрытых капиллярах.
Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil ПТСХАФ-А-УФ-254 (проявление в УФ камере, парами йода или раствором перманганата калия 3 г/л),для колоночной хроматографии – силикагель фирмы Macherey Nagel GmbH&Co (0.06–0.23 мм)и нейтральный Al2O3 Fluka-507C (зернистость 0.05–0.15 мм). Результаты рентгено-структурногоанализа, в частности параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений измерены насинхротронной станции ‘БЕЛОК’ Национального исследовательского центра “Курчатовскийинститут”, используя двух-координатный детектор Rayonix SX165 CCD (λ = 0.96990 Å, φсканирование с шагом 1.0°).
Обработка экспериментальных данных проведена с помощьюпрограммы iMOSFLM, входящей в комплекс программ CCP4 [8]. Для полученных данныхпроведен учет поглощения рентгеновского излучения по программе Scala. Структурыопределены прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов ванизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водородарассчитаны геометрически и включены в уточнение в модели «наездника» с фиксированнымиизотропными параметрами смещения (Uизо(H) = 1.5Uэкв(C) для метильной группы и921.2Uэкв(C) для остальных групп). Все расчеты проведены с использованием комплексапрограмм SHELXTL.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
