Диссертация (1155368), страница 9
Текст из файла (страница 9)
т.OOR1NOR 2 MeOHHNO2a-e (21-70%)R2R3MeOHClOArB(OH)2,Pd(PPh)4BrHNBnN R2OPhH, к. т.1NaBH4R 1=BrCO2 H OR1R1R3 O1N R2OEt3 N, PhH илиPhMe , 1 M KOH, THF65°C, 4–8 чдля R 1=Ar7625343a-r (20-81%)ClOCCO2 Et OCO 2EtEt 3N, PhH, R1N R2O4a-e (36-70%)Реакцией фурфуриламинов 1 с малеиновым ангидридом в бензоле при комнатнойтемпературе были получены 3а,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновые кислоты 2a-e с выходом 2170%. Реакции 1 с акрилоилхлоридом, метакрилоилхлоридом и хлорангидридом моноэтиловогоэфира фумаровой кислоты проводили в присутствии избытка триэтиламина в кипящем бензолеили толуоле. В результате были получены соответствующие эпоксиизоиндолы 3a-r, 4a-d сбольшим интервалом выходов 20-81%.3а,6-Эпоксиизоиндолы 2a-c, 3a,b, 3d, 3g, 3j,k, 3r получены ранее [4, 5, 22, 78, 79, 80],остальные синтезированы в ходе настоящей работы, а их выходы и значение заместителей Rпредставлены в таблице 2.1.Таблица 2.1.
Заместители R1, R2 и R3 в 3а,6-эпоксиизоиндолах 2, 3 и 4, и их выходыИзоиндолR1R2R3Выход, %2aHPhH482bMePhH612cHBnH702dHMeH632eH4-MeOC6H4(CH2)2H823aHPhH653bMePhH203cEtPhH353dPrPhH453eDPhH403fClPhH5264Таблица 2.1. Заместители R1, R2 и R3 в 3а,6-эпоксиизоиндолах 2, 3 и 4, и их выходы3gBrPhH433hIPhH383iTMSPhH63jHBnH813kPhBnH433l4-Cl,3-FC6H3BnH603m4-MeC6H4BnH233n2-MeC6H4BnH203oH4-MeOC6H4(CH2)2H553pH3,4-(MeO)2 C6H3(CH2)2H313qHPhMe203rHBnMe464aHPhH574bHBnH574cH2-ФурфурилH704dH3,4-(MeO)2C6H3(CH2)2H364eMePhH46Образование эпоксиизоиндольного цикла подтверждено наличием дублетных сигналовпротонов 4-CH и 5-CH (в случае наличия заместителя при С-6) в области δ 6.1-6.7 м. д. с КССВJ4,5 = 5.5-6.2 Гц, либо дублет-дублетных сигналов протонов 5-СН с КССВ J5,6 = 1.3-2.1 Гц (вслучае отсутствия заместителя при С-6) в спектрах ЯМР 1Н, а также наличием моль-пика вмасс-спектрах и полосы валентных колебаний циклической амидной группы N-C=O при ν =1650-1720 см-1 в ИК-спектрах.Интересно отметить, что изоиндол 3i, имеющий объёмную триметилсилильную группу восновании кислородного мостика (С-6) был выделен из реакционной смеси с выходом лишь6%.
Основным компонентом смеси являлся продукт ацилирования фурфуриламина 1акрилоилхлоридом, который не подвергался дальнейшей реакции внутримолекулярногоциклоприсоединения ни при кипячении в толуоле, ни в о-ксилоле. Для подтверждения этихрезультатов была проведена съёмка ЯМР 1Н спектров чистого продукта ацилирования приразличных температурах от 30 °С до 110 °С в ДМСО-d6. На рисунке 1 представлены данные длятемператур 30°, 50°, 70°, 90° и 110°, а также фрагмент спектра аддукта 3i.6.76.66.56.366.46110°6.356.473I.ESP6.46.35.575.565.546.176.166.066.046.025.9970°СИзоиндол 3i6.26.16.0Chemical Shift (ppm)5.95.85.75.65.5390°С6.016.086.206.196.216.205.555.585.586.186.166.1750°С5.565.556.156.146.576.576.046.025.985.575.605.606.226.186.586.586.1730°С6.096.076.176.166.576.565.985.605.586.226.186.586.586.17Рисунок 2.1.Температурныйэксперимент ЯМР 1Н6.056.026.196.196.576.566566В представленном интервале от 5.52 до 6.73 м.д.
для изоиндола характерно наличие двухдублетных сигналов протонов при кратной связи С-4-С-5, тогда как для продукта ацилированияприсутствуют дублетные или дублет-дублетные сигналы протонов при С-2 и С-3 фурановогоцикла и протонов винильного фрагмента.2.2 Химические превращения 3a,6-эпоксиизоиндолов, 3a,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновыхкислот и их производныхС целью увеличения разнообразия изучаемых гетероциклических структур и улучшениярастворимости карбоновых кислот 2 в органических растворителях, они были превращены вметиловые эфиры. Реакция этерификации проводилась кипячением соответствующих кислот вметиловом спирте в присутствии каталитического количества H2SO4 (схема 2.2).Схема 2.2CO2H OR1MeOH, H2SO4ON R22a-eRCO2MeO1ON R25a-e (75-97%)Значения заместителей R и выходы метиловых эфиров 5 представлены в таблице 2.2 (эфиры 5aи 5b были получены ранее [4]).Таблица 2.2.
Заместители R1 и R2 в эфирах 5, и их выходыМетиловый эфирR1R2Выход, %5aHPh855bMePh825cHBn755dHMe825eH4-MeOC6H4(CH2)297На следующем этапе работы было осуществлено восстановление кратной связиоксабициклогептенового фрагмента 3a,6-эпоксиизоиндолов 3, карбоновых кислот 2, этиловых иметиловых эфиров 4 и 5 в проточном гидрирующем реакторе «H-Cube ProTM». Гидрированиеосуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении, в условиях генерацииводорода «in situ» электролизом деионизированой воды. В ходе выполнения работы былиустановлены оптимальные условия восстановления кратной связи -режим «full», сиспользованием съёмного картриджа, содержащего 10% Pd/C и 0.025 М раствораэпоксиизоиндола в ДХМ или этаноле при скорости потока 1 мл/мин (схема 2.3).67Схема 2.3Все пергидроэпоксиизоиндлы 6 были получены с количественными или близкими к нимвыходами, в виде бесцветных кристаллов, или стеклообразных масел.
Наименьшие выходыбыли зафиксированы для этиловых эфиров 6t-w, и не превышали 72%, а также из общейкартины выбивается 6-йодпергидроизоиндол 6h и кислота 6о с выходами 66 и 64%соответственно. Образование пергидроэпоксиизоиндолов 6 легко подтверждается спектрамиЯМР 1Н, в которых протоны 4-CH2 и 5-CH2 выходят в виде мультиплетов в области δ = 1.4-2.1м.д., в отличие от изоиндолов 2-5, в которых аналогичные протоны при кратной связи 4-CH и 5СН выходят дублетными сигналами в области δ = 6.1-6.7 м.д. Заместители R1-R5 и выходыпродуктов восстановления кратной связи представлены в таблице 2.3.Таблица 2.3.
Заместители R1 – R5 в пергидроэпоксиизоиндолах 6, и их выходыПергидро-R1R2R3R4R5Выход, %6aHPhHHH876bMePhHHH866cEtPhHHH886dPrPhHHH996eDPhHHH956fClPhHHH856gBrPhHHH926hIPhHHH666iHPhMeHH936jHBnHHH876kHBnMeHH946lPhBnHHH946m4-MeC6H4BnHHH906n4-Cl,3-FC6H3BnHHH946oHMeHCO2HH646pHBnHCO2HH876qHPhHCO2MeH99изоиндол68Таблица 2.3. Заместители R1 – R5 в пергидроэпоксиизоиндолах 6, и их выходы6rMePhHCO2MeH916sHBnHCO2MeH816tHPhHHCO2Et716uMePhHHCO2Et466vHBnHHCO2Et576wH2-ФурфурилHHCO2Et72Меченые атомами дейтерия органические соединения имеют большое практическоезначение в медицине, масс-спектрометрии, ЯМР-спекстроскопии и органической химии,поэтому разработка эффективных методов введения изотопных меток является актуальнойзадачей, особенно ввиду сложности работы с газообразным дейтерием.
Поэтому нами былвыбран подход, аналогичный гидрированию, путём замены деионизированной воды натяжёлую. Дейтерирование эпоксиизоиндолов 3а, 4a и 5a проводилось в тех же условиях ивыходы продуктов указаны на схеме 2.4. Оба атома дейтерия в дидейтеропроизводных 7 экзоориентированы, что следует из значений КССВ протонов при С-6, С-5 и С-4 – J4,5 = 8.9 Гц, J5,6 =0 Гц (схема 2.4).Схема 2.4Двойнаясвязь3а,6-эпоксиизоиндоловлегкоокисляетсяпоПрилежаевудосоответствующих эпоксидов 8.
Окисление осуществляли избытком м-хлорнадбензойнойкислоты в ДХМ при комнатной температуре, аналогично литературным методикам [1-4] (схема2.5).Схема 2.5Диэпоксиды 8a-g получены с выходами от 19 до 75 % и оба кислородных мостика в них цисориентированы о чём свидетельствуют значения КССВ протонов 1a-CH, 6b-CH и 2-CH - J1а,6b =693.1-3.5 Гц и J1a,2 = 0 Гц. Значения заместителей R1-R4 и выходы диэпоксидов представлены втаблице 2.4.Таблица 2.4. Заместители R1-R4 и выходы диэпоксидов 8ДиэпоксидR1R2R3R4Выход, %8aHBnHH758bH4-MeOC6H4(CH2)2HH708cH3,4-(MeO)2C6H3(CH2)2HH258dHMeCO2MeH198eH4-MeOC6H4(CH2)2CO2MeH388fHPhHCO2Et608gMePhHCO2Et58Помимо кратной связи в эпоксиизоиндолах 6 и 8 было осуществлено восстановлениециклической амидной группы алюмогидридом лития в кипящем абсолютном ТГФ.Восстановление лактамного фрагмента происходит хемоселективно, раскрытия эпоксидногомоста и оксиранового цикла в эпоксидах 6 и 8 не наблюдалось, даже под действием избыткаLiAlH4, о чём свидетельствуют значения КССВ протонов 1a-СН, 6b-СН и 2-СН (J1а,6b = 3.2 и J1a,2= 0 Гц) и появление в спектрах ЯМР 1Н сигналов протонов 4-СНАНВ (J4А,4В = 8.2, J4А,3а = 7.3 иJ4В,3а = 9.6 Гц для соединения 10а, J4А,4В = 8.2 Гц для соединения 10b), или 1-СHACHB (J1А,1В =6.9-7.0 Гц и J1В,3а = 7.8 Гц для продуктов 9).
Так же в ИК спектрах продуктов 9 и 10 отсутствуетполоса валентных колебаний амидной группы. Во всех случаях образуются пергидроизоиндолы9 и 10 с хорошими выходами от 50 до 87%.Схема 2.6Диэпоксид 8h (R2=Me) был синтезирован и описан ранее [5].Последующиехимическиепревращенияоснованынапревращенияхоксабициклогептенового фрагмента в условиях генерации электрофила. Нами была изучена70стерео- и регионаправленность раскрытия эпоксидного мостика в полученных пергидро-3а,6эпоксиизоиндолах6идидейтеро-3а,6-эпоксиизоиндоле7аподдействиемэфирататрёхфтористого бора в уксусном ангидриде при комнатной температуре.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
