Диссертация (1155368), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Протекание реакциизависит от характера радикала R1 в положении при С-6, а заместители при С-7 и С-7апредположительно определяют строение конечных продуктов. Данная реакция начинается собразования интермедиата А, раскрытие кислородного мостика в котором происходит по двумнаправлениям (схема 2.7). В случае, когда R1=H образуется интермедиат В, в которомположительный заряд локализуется на узловом третичном атоме углерода С-3а и далее, вслучае отсутствия заместителей при С-7 и С-7а образуются продукты 11 с кратной связью вместе сочленения циклов, за счёт элиминирования протона из положения С-7а. Если же в этихположениях есть заместители, в нашем случае сложноэфирная группа и метильный радикал, тонаблюдается присоединение ацетильного остатка по карбокатионному центру С-3а собразованием диацетоксипроизводных 12.При R1=Ar или Alk образуется промежуточный карбокатионположительныйзарядлокализуетсянаатомеуглеродаС-6.ВвидуC, в которомневозможностиприсоединения ацетильного остатка по данному карбокатионому центру, из-за стерическихпрепятствий, создаваемых заместителем R1, происходит отрыв протона из положения С-5 собразованием продуктов 13 с кратной связью между атомами С-5 и С-6.При электрофильном раскрытии кислородного мостика в дидейтеропроизводном 7а,реакция проходит через образование интермедиата В с последующим отщеплением протона изположения С-7а и приводит к образованию ацетоксипроизводного 14 с высоким выходом(схема 2.7).
Интересно отметить, что наличие атома дейтерия или брома в основанииэпоксидного мостика (С-6) приводит к образованию сложной смеси неидентефицируемыхпродуктов. По-видимому, реакция в этом случае, протекает сразу по двум направлениям, чтоприводит к образованию большого числа побочных продуктов.71Схема 2.7R41R6R3 O1O54R 2=Ph, BnN R223a36BF3Et2 O,к. т.R4 3 ORR1R 1=Ar, AlkR1 =H2N ROR 3=R4 =HAAcAc 2OHR4R3 OAcON R2BN R2HOAc C+ OAc -R 3=R4 =H-HOR1+-H +R4 =CO2 Me, R3 =H, Me;R4 =H, R 3 =Me1R =HR4OAcOAcOOR1N R2R3 OOAcN R2N R211a,b (73%, 88%)OAcOOON Ph13a-f (49-97%)Ar=Ph, 4-MeC6 H4 ,4-Cl,3-FC 6H 4Alk=Me, Et, Pr12a-d (15-60%)Ac 2 O, BF3 Et2OAcON PhDDDD7a14 (84%)Заместители R1-R4, а также выходы продуктов раскрытия кислородного мостика представленыв таблице 2.5.Таблица 2.5.
Заместители R1-R4 и выходы продуктов 11-14ПродуктR1R2R3R4Выход, %11aHPhHH7311bHBnHH8812aHPhMeН2212bHBnMeН1512cHPhHCO2Me2512dHBnMeCO2Me6013aMePhHH9713bEtPhHH7513cPrPhHH7113dPhBnHH4513e4-MeC6H4BnHH5913f4-Cl,3-FC6H3BnHH4972Структура всех полученных продуктов подтверждена комплексом спектральных данных- в спектрах ЯМР 1Н присутствуют характерные мультиплетные или дублет дублетные сигналыпротонов 6-СН в области δ ≈ 5.1 Гц, 7-СН2, 5-СН2 и 4-СН2 в области δ ≈ 1.8-2.7 Гц для 11, δ ≈5.0-5.6 Гц (6-СН), 1.2-3.0 Гц (4-СН2, 5-СН2, 7-СН) для 12, или δ ≈ 5.3-6.0 Гц (5-СН), δ ≈ 2.4-3.1Гц (7-СН2, 7а-СН, 4-СН2) для 13. В ИК спектрах присутствуют полосы валентных колебанийацетоки-групп в области 1723-1745 см-1. А строение диацетоксипроизводного 12c и 6фенилацетоксипроизводного 13d однозначно подтверждено методом РСА (рисунок 2.2).Циклогекановый фрагмент в диацетоксипроизводном 12c принимает конформацию полукресло,апирролидоновыефрагментыобоихпродуктовраскрытияокси-мостика–конформацию конверт.
Ацетокси-группы в положениях С-3а и С-6 в производном 12с имеютразличную конформацию.12c13dРисунок 2.2. Молекулярная структура соединения 12c и 13dВ аналогичных условиях, диэпоксиды 10 претерпевают перегруппировку ВагнераМеервейна с образованием эпоксициклопента[c]пиридинов 15. В отличие от литературныхданных [4] в случае перегруппировки изоиндола 10b (R=Me) на ряду с 15b образуется также, всравнимых количествах, циклопента[c]пиридин 16, являющийся продуктом последующегорасщепления тетрагидрофуранового цикла молекулы 15b под действием BF3×OEt2 (схема 2.8).Отметим, что смесь продуктов 15b и 16 разделить не удалось.Схема 2.8AcORON BnBF3 Et2 OAc 2O, 25 °COAcOH58O4310a,bAcO64aNBn7R115a (15%), 15b (11%)Предполагаемыймеханизмперегруппировки6HAcO7aOAc5434a7a7Me1NBn16 (10%)Вагнера-Меервейнаипоследующейтрансформации продукта 15 в продукт 16 представлен на схеме 2.9.
Как видно из схемы,превращения диэпоксидов 10, в данных условиях, протекают через образование карбокатионовА, в которых далее происходит миграция σ-связи, соседней с катионным центром собразованием структуры В, к которой присоединяется молекула Ac2O и образуются продукты7315. Химизм образования продукта 16, по-видимому заключается в раскрытиии эпоксидногомостикав15bподэлиминированиемдействиемпротонаизизбыткаBF3×OEt2α-положения(структураотносительноС)споследующимкарбокатионногоцентрапиридинового цикла (С-3) в структуре D.Схема 2.9ROORRBF3N BnOF3 BO10a,bRAcON BnOAcAAc2 ON BnAcOOAcC- AcO- BF3MeAcON BnAcO HD AcOH-HMeAcOO1515BHAcOAcOR=MeAc2 ON Bn- BF3F3 BOBF 3OMeBF3OON BnRAcO HAcONBnN Bn16Другим направлением настоящей работы было изучение особенностей реакцийгалогенирования 3а,6-эпоксиизоиндолов, которое теоретически могло протекать по двумнаправлениям: присоединение атомов галогена по кратной связи оксабициклогептеновогофрагмента и скелетная перегруппировка с участием кислородного мостика, как это былопоказано в работах [1, 6].
Нами было показано, что реакция галогенирования 3а,6эпокиизоиндолов, с помощью различных бромирующих агентов и хлорида йода (I) проходит потрём возможным направлениям, в зависимости от природы галогенирующего агента и строениясубстрата. Так, при бромировании 3а,6-эпоксиизоиндолов 3, этилового эфира 4а и метиловогоэфира 5а такими реагентами, как дибромбромат бис-диметилацетамида водорода [81], Nбромсукцинимид и пербромид гидробромида пиридиния [82] образуются продукты трансприсоединения двух атомов брома по кратной связи 17. Причём, в случае соединений 17с-е былвыделен единственный изомер с незначительными выходами (12-33%), а в случае соединений17a и 17b, в условиях реакции с дибромброматом бис-диметилацетамида водорода образоваласьсмесь изомеров 17aA,bA и 17aB,bB в соотношении 1/0.25 и 1/0.2 соответственно.
В случаедибромпроизводного17а,удалосьвыделитьмажорныйизомер17аАдробнойперекристаллизацией из смеси EtOАc-гексан, а смесь изомеров 17b разделить не удалось. Приреакции изоиндолона 3а (R2=Ph, R1=R3=R4=H) с молекулярным бромом, диоксандибромидом74[83] и пербромидом гидробромида пиридиния наблюдается протекание перегруппировкиВагнера-Меервейна,врезультатекоторойобразуетсянеустойчивыйэпоксициклопента[c]пиридин 18 с выходами от 5 до 82%.
Изоиндол 3b, под действиеммолекулярного брома в хлороформе также претерпевает скелетную перегруппировку собразованием продукта 18b с выходом 38% (схема 2.10).Схема 2.10Заместители R1-R5 для продуктов 17 и 18, а также их выходы и условия бромированияпредставлены в таблице 2.6.Таблица 2.6. Заместители R1-R4 в продуктах 17, 18 и условия их полученияИсходный Продукт R1R2R3R4Условия бромированияизоиндолВыходпродукта,%3a17aHPhHH[Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ73j17bHBnHH[Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ293q17cHPhMeH[Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ333b17dMePhHH[Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ305a17eHPhHCO2Me [Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ313a3b18a18bHMePhPhHHHHNBS, CH2Cl2, Δ14PyH+Br3-, CH2Cl2, Δ12Br2, CHCl3, к.
т.82PyH+Br3-, CH2Cl2, Δ5Диоксандибромид, CH2Cl2, к. т.6Br2, CHCl3, к. т.38Строение продуктов подтверждено набором спектральных данных, так, в масс-спектрахприсутствуют соответствующие значения моль-пиков для изотопов79Br,79Br + 81Br и81Br, а в75спектрах ЯМР 1Н дублетные сигналы протонов 4-СН и 5-СН сдвигаются в более сильное полеотносительно тех же значений протонов эпоксиизоиндолов 3 и 5а и находятся в области δ 4.24.9 Гц с соответствующими значениями КССВ J4,5 = 2.2-2.8 Гц, а наличие КССВ J5,6 = 4.8-5.5 Гцоднозначно указывает на цис-расположение протона 5-СН. Для продуктов перегруппировкиВагнера-Меервейна 18, в масс-спектрах так же характерно наличие моль-пиков для изотопов79Br,79Br +81Br и81Br, а в спектрах ЯМР 1Н синглетных сигналов протонов 5-СН и 6-СН вобласти 4.13-4.62 м.
д., дублет-триплетных сигналов протона 7а-СН в области 2.96-3.06 м.д. сКССВ J7endo,7a = J4a,7a 4.0, J7exo,7a 11.3-11.6 Гц и дублет-дублетных, либо триплет-дублетныхсигналов протонов 7-СН2 со значениями КССВ J7exo,7a 11.2-11.3, J7exo,7endo 12.8-13.1, J7endo,7a 4.0Гц.Помимоэтого,структурадибромпроизводного17аАипродуктаскелетнойперегруппировки 18b подтверждена методом РСА (рисунок 2.3). Пространственное строениеизоиндольного скелета продукта 17аА не отличается от строения исходного 3а,6эпоксиизоиндола 3а. Дибромпроизводное 17аА включает сочлененную трициклическуюсистему из пятичленных циклов – пирролидин-2-она и двух тетрагидрофуранов, которыеявляются изомерными друг другу. Пирролидиноновый и тетрагидрофурановые циклыпринимают обычную конформацию конверт.
Соединение 18b, закристаллизовавшееся в видедимера,содержитконденсированнуюэпоксициклопента[с]пиридина,трициклическуювсистему4,6которомциклопентановое и тетрагидрофурановое принимают обычную конформацию конверт. Обаатома брома при C4 и C5 находятся в стерически неблагоприятной син-перипланарнойконфигурации относительно тетрагидрофуранового кольца. Таким образом, относительнаяконфигурация асимметричных центров в бицикло[2.2.1]гептановом фрагменте трициклическойсистемы следующая - 4R*,4aR*,5R*,6S*,7aS*.Рисунок 2.3. Молекулярная структура дибромида 17аА и продукта перегруппировки 18b.Интересно отметить, что для этиловых эфиров 7-эндо-карбоновых кислот 5 характернообразование продуктов бромлактонизации 19 в реакции с различными бромирующимиагентами, такими как - молекулярный бром, пербромид гидробромида пиридиния и76дибромбромат бис-диметилацетамида водорода (схема 2.10).
При использовании изоиндола 4а(R2=Ph), наилучший выход продукта (19а) был достигнут в реакции с молекулярным бромом(48%), хотя в аналогичных условиях продукт с N-бензильным заместителем 19b был выделенлишь с выходом 13%. Выходы продуктов лактонизации, и условия реакции представлены втаблице 2.7.Для продуктов 19 характерно наличие синглетных сигналов протонов 8-СН в области δ4.05-4.65 м.д., а также дублетных сигналов протонов 3-СН в области δ 5.2 м.д. с КССВ J3,3a =4.8-5.5 Гц в спектрах ЯМР 1Н, и полосы поглощения циклической лактонной группы О-С=О вобласти 1803-1812 см-1 в ИК-спектрах. В масс-спектрах присутствуют соответствующиезначения моль-пиков для изотопов 79Br, 79Br + 81Br и 81Br.Схема 2.10Таблица 2.7. Заместитеи R1 в продуктах 19 и условия их полученияПродуктR1Условия бромирования и выход продукта(%)19aPh[Me2NHCOMe]2+Br3-, CHCl3, Δ, (15)Br2, CHCl3, к. т., (48)PyH+Br3-, CH2Cl2, Δ, (38)19bBnBr2, CHCl3, к.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
