Диссертация (1155368), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Вместо этого, напряженный оксирановый цикл претерпевает раскрытие за счётвнутримолекулярной нуклеофильной атаки сложноэфирной группы, что в конечном итоге,приводит к образованию продуктов 92 имеющих структуру 3,4а-метанофуро[3’,4’:4,5]фуро[2,3c]пирролов (схема 1.41).Схема 1.41301.2 Синтез конденсированных изоиндоловВо второй части литературного обзора мы рассмотрим методы получения фуро[2,3f]изоиндолов, пирроло[2,3-f]изоиндолов, тиено[2,3-f]изоиндолов и их O, S- аналогов, а такжеарилизоиндолов,основанныенареакцияхвнутри-имежмолекулярного[4+2]циклоприсоединения.
В научной литературе встречается не так много работ, посвящённыхэтому подходу к синтезу изучаемых структур.1.2.1 Синтез гетарилизоиндоловПервые сообщения о синтезе гетероароматических структур типа 94 появились в 70-80-хгодах ХХ века. Так, например, в работах японских [23] и немецких [24] учёных,внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера были получены фуро[2,3-f]бензофураны,являющиесяаналогамиsecofuranoeremophilane.природныхЭтиработы,биологическикаквидноактивныхизсхемы,соединений,основанытакихнакакреакциициклоприсоединения с участием винилфуранового фрагмента (схема 1.42).Схема 1.42Довольно интересной является твёрдофазная реакция Дильса-Альдера, изучениюкоторой посвящена работа [25]. В качестве диенофила авторами были использованы двеаминокислоты 95 и 96, карбоксильная группа которых была связана с твёрдой смолой Ванга, а вкачестве диена 2-фурилакролеин 97 и 3-фурилакриловая кислота 98 (схема 1.43).
Послеотделения продуктов реакции от смолы Ванга с помощью смеси трифторуксусная кислотаДХМ были выделены смеси изомеров в соотношении 2/1, из которых с помощью ВЭЖХ быливыделены мажорные изомеры 99 (2-винилфурановый фрагмент) и 100 (3-винилфурановыйфрагмент). Таким образом, авторами были показаны принципиально возможные путипостроения фуроизоиндольных циклов исходя из ненасыщенных аминокислот типа 95 и 96:через конденсацию с фурилакролеинами и ацилирование фурилакриловыми кислотами.31Схема 1.43Иной подход к построению фуро-, пирроло- и тиеноизоиндолов, предложенный в работе[26] основан на последовательности двух классических методов органического синтеза –четырёхкомпонентной реакции Уги (Ugi-4CR) и внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера.Использование реакции Уги позволяет варьировать заместители в любом из четырёхкомпонентов – гетероароматическом акролеине 101, ариламине 102, пропиоловой кислоте 103 ив изонитриле 104, что открывает широкие возможности для получения библиотек соединений,имеющих фуро-, пирроло- и тиеноизоиндольную структуру.
В ходе данной работы удалосьсовместить четырёхкомпонентную реакцию Уги, внутримолекулярную реакцию ДильсаАльдера и последующую окислительную ароматизацию продукта циклоприсоединения врежиме one-pot (схема 1.44). Таким образом была получена большая библиотека соединений108-110, которые были выделены и очищены с помощью флэш-хроматографии. Изначальнобыл использован другой метод окислительной ароматизации – окисление кислородом вприсутствии активированного угля, но позже был найден более эффективный окислитель –DDQ.32Схема 1.44Оптимальное соотношение компонентов реакции Уги – эквимолярное. Фуроизоиндолы 108,полученные этим методом, их выходы и структура исходных компонентов реакции Угипредставлены в таблице 1.4.Таблица 1.4.
Компоненты реакции Уги, структура и выход фуроизоиндолов 108№Компоненты реакции УгиКонечный продуктВыход(%)1CHOPhNH 2OONIt-Bu-NC2PhOCOOHCHOCONHt -BuMeNH 2Ot-Bu-NC3MeCOOHCHOCONHt -BuPhNH 2CHOCONHC 6 H11MeNH 2Ot-Bu-NCMeCOOH46ONMeMeONC482ONCOOHOMeOOMePh53ONMeO86IOCONHt -BuMe33Таблица 1.4. Продолжение5CHOPhNH 2ONClt-Bu-NCPh6CONHt -BuPhNH 2NF3 C762OOPhNCClOCOOHCHO87OCOOHCHOCONHC 6 H11PhNH2OCF3O73ONt-Bu-NCPhCOOHOCONHt-Bu8OMeCHONH2OPhMeOt-Bu-NCPh50OCOOHNOCONHt -Bu9CHOO56ONH2Nt-Bu-NCCOOHOCONHt-Bu10CHOPhNH 2ONCNMePhCOOHCHOCONHC 6 H4 I-oNMeCOOH12CHOO66ONH 2Ot-Bu-NCMeOI1145OMeOCONHt-BuPhNH 260OONClPhNCCOOHCONHC 6 H11Cl34Таблица 1.4. Продолжение1348ONH 2CHOOONMeCOOHt -Bu-NCИспользованиевреакцииMeCONHtBuУгивместофурилакролеиновN-замещённыхпирролакролеинов позволяет получать пирролоизоиндолы 109.
Наличие заместителя припиррольном азоте позволяет избежать разложения пиррольного фрагмента при ароматизации.В таблице 1.5 приведено строение компонентов для реакции Уги и пирролоизоиндолов 109.Таблица 1.5. Компоненты реакции Уги, структура и выход пирролоизоиндолов 109№Компоненты реакции УгиКонечный продуктВыход(%)1CHOPhNH 2NMe81ONt-Bu-NCPh2CHONMeCOOHCHONMet-Bu-NCPh4CHOCOOHMeOt-Bu-NCPhCOOHCHONH 2NMeNCNMe75ONMeOMeCONHt BuPh80ONCOOHClCONHt BuPhNMe61ONMePhPhNH 2ClCONHtBuNNMe5NMeNH 2Cl72ONCOOH3CONHt BuNH 2Clt-Bu-NCNMeCONHC 6 H11Me35Таблица 1.5.
Продолжение6CHONMe45ONMeMeMeNH 2COOHNMeMeCONHC 6 H11NC7CHONMe51ONMeIPhPhNH 2COOHNMeMeCONHC 6 H4 I-oNC8CHONMePhNH253ONt -Bu-NC9PhCHONMeCOOHNMeCONHt BuMe62NH2OMeCOOHNCNNMeCONHC 6 H11При получении соединений 109, имеющих бензиламиновый фрагмент в своей структурена последней стадии был использован кислород в присутствии активированного угля. Этообъясняется тем, что при использовании DDQ в качестве окислителя происходитдебензилирование атома азота в промежуточном амиде 105, с образованием амина ибензилового спирта [27].
Соответствующие тиеноизоиндолы 110 были получены аналогично,при использовании в реакции Уги 2-тиенилакролеина в качестве диенового компонента(таблица 1.6).Таким образом, в представленной работе был разработан интересный и препаративныйone-pot процесс, совмещающий в себе многокомпонентную реакцию Уги, реакцию ДильсаАльдера и последующую окислительную ароматизацию, исходя из коммерчески доступныхреагентов и позволяющий получить большой набор фуро[2,3-f]изоиндолов, пирроло[2,3f]индолов и тиено[2,3-f]изоиндолов.36Таблица 1.6. Компоненты реакции Уги, структура и выход пирролоизоиндолов 110№Компоненты реакции Уги1CHOКонечный продуктВыход (%)O51NH 2SNClt-Bu-NC2COOHCHOCONHtBuPhNH 2SPh55ONMeOt-Bu-NCClSOMeSCOOHCONHt BuВ другом исследовании был использован похожий домино-подход, основанный напоследовательности реакции Виттига и реакции внутримолекулярного циклоприсоединения[28].
Интерес к синтезу фуро[2,3-f]изоиндолов и фуро[3,4-f]бензофуранов был вызван ихструктурной близостью к фураносесквитерпенам, которые представляют собой важный классприродных соединений, выделяемых, в частности из морских беспозвоночных. В качествепримера авторы приводят два природных фураносесквитерпена, выделенных из губки родаDysidea в 1978 году – furodysin (111) и furodysinin (112, R=Me) [29].Соединения 111 и 112 обладают ихтиотоксичностью, а тиоацетат последнего (SKF 105900)является высокоэффективным и специфическим агонистом, способным связываться слейкотриеновым рецептором LTB4 и активировать в этом рецепторе посреднический сигналпроцесса трансдукции в человеческих гранулоцитах и клетках U-937 [30-31].Для получения синтетических аналогов фураносесквитерпенов была использованареакция Виттига между 2- и 3-фуральдегидами и соответствующими фосфоранами 113 и 114,имеющими в своей структуре атом кислорода или азота соответственно.
Так, кипячение вдифениловом эфире 2-фуральдегида с фосфораном 113 (R1=R2=H) приводит к смесидиастереомерных трициклических γ-лактонов 115 и 116 с суммарным выходом 60%. В случаеиспользования 3-фуральдегида и такого же фосфорана наблюдается образование смеси γлактонов 117 и 118 региоизомерных соединениям 115 и 116 соответственно (схема 1.45). Всвою очередь реакция фуральдегидов с фосфораном 113 (R1=H, R2=Me) ожидаемо приводит к37образованиюсмесичетырёхдиастереомерныхпродуктов(подтвержденоЯМР1Нспектроскопией), так же с выходом 60% (таблица 7).Схема 1.45Синтез гем-диметильных производных из фосфорана 113 (R1=R2=Me), когда обеметильные группы находятся в шестичленном кольце, как у природных продуктов 111 и 112 непривел к ожидаемым γ-лактонам 115 и 116, а вместо них была получена фурилакриловаякислота и следовое количество соединения 119, являющегося продуктом перегруппировкиаллилового эфира, который образуется в реакции Виттига (cхема 1.46).
Использование Nбензилсодержащих фосфоранов 114, объясняется авторами, как попытка избежать гидролизапродуктов реакции Виттига, за счёт меньшей основности амидного фрагмента в 114, посравнению со сложноэфирным фрагментом в 113, а также как способ введения хиральности вконечные продукты. Таким образом, реакцией между фосфораном 114 (R1=R2=H, X=NBn) и 2фуральдегидом была получена аналогичная смесь диастереомерных γ-лактонов 115 и 116, как ив случае использования фосфорана 113 (R1=R2=H, X=O), но с выходом, большим на 20%(таблица 1.7). Заметим, что соотношение и стереохимия продуктов домино-последовательностиодинаковые для обоих фосфоранов, но для продукта с фуроизоиндольным скелетом выходыбольше на 20%, чем для продукта с фуроизобензофурановым скелетом.38Схема 1.46Таблица 1.7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
