Диссертация (1155368), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Таким образом, продукты раскрытия эпоксидного мостика в определённых условияхпереходят в продукты ароматизации оксагептанового цикла.Другим интересным побочным явлением является присоединение бромистоводороднойкислоты по кратной связи изоиндолов, содержащих в основании эпоксидного моста сильнуюэлектроноакцепторную группу [14].
Так при ароматизации 5-нитро-4-метилэпоксиизоиндолавыделить обычный продукт 46 не удалось, но реакция привела к образованию ряда интересныхпродуктов бромирования и ароматизации (cхема 1.17). Эпоксиизоиндолы 40 и 41, в условияхароматизации превращаются в соответствующие оксибромизоиндолы 44 и 45 с умереннымивыходами. Причём, при температуре 60-70 °С образуется, в основном продукт ароматизации 44,а также, в небольшом количестве продукт бромирования кратной связи 42. При понижениитемпературы до 40-50 °С образуется лишь продукт бромирования ароматического кольца 41 внезначительном количестве.
Если же реакцию выдерживать в течение 5 дней, при этойтемпературе, то образуется продукт ароматизации 45 с 10% примесью изоиндола 44, а такженебольшое количество продукта бромирования как кратной связи, так и ароматического кольца43. Наличие гидроксила на месте нитрогруппы подтверждено спектральными данными иобъясняется раскрытием эпоксидного фрагмента с образованием неустойчивого геминальногогидроксинитросоединения, которое далее ароматизируется. Наличие же атома брома в 7-мположении, в соединениях 42 и 43 сильно затрудняет их ароматизацию.16Схема 1.17В работе, выполненной на кафедре органической химии Российского университетадружбы народов в качестве ароматизирующего агента для аллилзамещённых эпоксиизоиндолов46 использовали ортофосфорную кислоту [15]. При этом, одновременно с ароматизациейэпоксидногофрагментапроисходилаэлектрофильнаяциклизацияаллильногоилиметаллильного заместителя, находящегося в положении 3 на ароматическое кольцо при атомеазота.
В результате чего, образовывались тетрациклические системы 47 и 48 (схема 1.18,таблица 1.2).Схема 1.1817Таблица 1.2. Заместители R в соединениях 46, 47 и 48, выходы и соотношение продуктов 47 и48RСоотношение изомеровСуммарный выход (%)4748Me2152MeO4.5157Cl11.663В случае 3-металлилзамещённых эпоксиизоиндолов 46 ароматизацию-циклизациюудаётся провести при более низких температурах, чем для 3-аллилзамещенных аналогов 49(схема 1.19).
Так в первом случае достаточно температуры 120-130 °С, а во втором необходимоповышение до 145-155 °С, что связано с большей лёгкостью образования и большейстабильностью третичного карбокатиона, образующегося при протонировании металлильногофрагмента, по сравнению с вторичным карбокатионом, образующимся при протонированииаллильногофрагмента.Электрофильнаяциклизацияаллильного(илиметаллильного)фрагмента проходит по орто-положению N-арильного заместителя и суммарный выходпродуктов не зависит от природы мета-заместителя в ароматическом кольце.Схема 1.19Как видно из схемы 1.19 и таблицы 1.3, экспериментальным путём была доказанатеоретическая возможность образования 4-х изомерных продуктов из 3-аллилизоиндолонов поддействием ортофосфорной кислоты.
Это связано с тем, что все 2-R- и 4-R-изоиндолохинолинымогут существовать в двух изомерных формах с цис- или транс- ориентированными протонамив положениях С-5 и С-6а.18Таблица 1.3. Заместители R в соединениях 49, 51, 52, 53 и 54, выходы и соотношениепродуктов ароматизации-циклизацииСоотношение изомеровRСуммарныйвыход (%)51525354Me35115141MeО1872.5140Cl1.311044В этой же работе [15] была проведена ароматизация эпоксиизоиндолонов 55, имеющихнафтильный заместитель при атоме азота. Введение этого заместителя вместо фенильного былоинтересно ввиду возможности протекания циклизации аллильного или металлильногофрагмента по β- или пери- положениям нафталинового ядра. Было обнаружено, что процессциклизации-ароматизации в соединении 55 (R=Me), под действием ортофосфорной кислоты,протекает региоселективно, так как был выделен только продукт циклизации металлильногофрагмента в β-положение нафтила – бензо[h]аннелированый 12-карбокси-13-изоиндоло[2,1a]тетрагидрохинолин 56 с выходом 58%.
Циклизация аллилзамещённого трицикла 55 (R=H)проходит так же региоселективно по β-положению нафтила, но с образованием двухдиастереомеров 57 и 58 в соотношении 6:1 (согласно ЯМР 1Н) с суммарным выходом 46%(cхема 1.20).Схема 1.20Так же российскими учсёными [16] была показана возможность протеканияэлектрофильной циклизации металлильного фрагмента в соединениях 46 на замещённое19фенильноекольцо,одновременнойсобразованиемароматизации6b,9-эпоксиизоиндоло[2,1-a]хинолиновоксабициклогептеновогокольца,чтобыло59,бездостигнутопонижением температуры до 10-15 °С.
Соединение 59 образуется в виде двух изомеров впримерном соотношении 93/7, мажорным из которых является соединение с цисрасположением протонов Н-6a и Н-10a. При температуре 70-85 °С наблюдается вышеописанная циклизация вместе с ароматизацией эпоксидного фрагмента, что приводит кобразованию изоиндоло[2,1-a]хинолинов 60. При нагревании эпоксиизоиндолохинолинов 59 сполифосфорной кислотой при температуре 65 °С происходит раскрытие эпоксидного мостика собразованием соответствующих ароматических продуктов 60 с хорошими выходами (схема1.21).Схема 1.21Тандемнаявнутримолекулярнаяциклизация-ароматизацияв3-аллилзамещённыхизоиндолонах 49 проходит в более жестких условиях, нежели для их металлильных аналогов46.
Такое различие в температурном режиме также можно объяснить более низкойстабильностьюпромежуточногопротонированииаллильноговторичногофрагмента,покарбокатиона,сравнениюсобразующегосятретичнымприкарбокатионом,образующимся из металлильного фрагмента. При нагревании соединений 49 с ортофосфорнойкислотой при 65 °С в течение одного часа образуются лишь продукты ароматизацииоксабициклогептенового кольца 61, тогда как нагревание при более высокой температуре (100120 °С) приводит к образованию ароматизированных изоиндоло[2,1-a]хинолинов 62 (схема1.22).20Схема 1.22Принагревании 3-аллилизоиндолкарбоновых кислот 61 в ортофосфорной кислоте при 130-150 °С,полифосфорной кислоте или в смеси ортофосфорной и серной кислот (в соотношении 3/1) при100-120 °С происходит циклизация аллильного фрагмента на фенильный заместитель собразованием соответствующих тетрациклов 62. Наилучшие результаты были достигнуты прииспользовании смеси H3PO4/H2SO4.
Причем, в отличие от аналогичных изоиндоло[2,1a]хинолинов 60, данные кислоты образуются в виде двух диастереомеров A и B с различнойориентацией атомов водорода в положениях при С-5 и С-6a. Соотношение 62А к 62Вварьируется от 3.5/1 до 12/1, то есть во всехслучаях преобладает изомер 62А спсевдоэкваториальной ориентацией метильной группы в 5-м положении (и соответственно цисориентацией протонов в положениях С-5 и С-6а). Стереохимия данных диастереомеров былаустановлена на основании значений КССВ протонов в положениях С-5 и С-6 в спектрах ЯМР1Н.Помимофосфорнойибромистоводороднойкислот,дляароматизацииоксабициклогептенового кольца можно использовать также пара-толуолсульфокислоту [17].Ароматизация эпоксиизоиндолонов 63 осуществлена как промежуточная стадия на путисинтеза аналогов природного алкалоида Lennoxamine (схема 1.23).
Как видно из данной схемы,реакция проводилась в кипящем толуоле.21Схема 1.23Аналогичные условия были использованы индийскими химиками из Мумбаи в работе[18]. Ароматизация 3a,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот 65, имеющих кумариновыйзаместитель при атоме азота, проводилась при кипячении в толуоле с трёхкратным избытком пТСК (схема 1.24).
Выделение и очистка конечных 2-[N-кумарин-6’-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-карбоновых кислот 66 проводилась с помощью колоночной хроматографии.Дальнейшие этерификация метанолом и восстановление карбоксильной группы боргидридомнатрия в присутствии триэтиламина и этилхлорформиата позволило получить соответствующиеэфиры и спирты, у которых была обнаружена in vitro антимикробная активность по отношениюк грамположительным бактериям Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus, а также кграмотрицательным бактериям Escherichia Coli и грибам Candida albicans.Схема 1.24В другой работе, американскими учёными в качестве ароматизирующего агента для 3а,6эпоксиизоиндол-3-она 67 также была использована п-ТСК [19].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
